Warburgon túl: Miért nem elegendő önmagában a Warburg-elmélet a daganatok kezelésében?

Forrás: Jane McLelland 

A Warburg-hatás forradalmasította a daganatok anyagcseréjének kutatását

Az elmúlt évtizedekben kevés tudományos elmélet gyakorolt akkora hatást a metabolikus onkológiára, mint Otto Warburg megfigyelése, amely szerint a daganatsejtek jelentős része oxigén jelenlétében is fokozott glükózbontással (aerob glikolízissel) termeli az energiát.

Erre az elméletre építve Tom Seyfried professzor új megközelítést adott a daganatok kezelésének. Munkássága ráirányította a figyelmet arra, hogy a rák nem csupán genetikai betegség, hanem az energia-anyagcsere zavara is.

Ez a szemlélet alapvetően megváltoztatta a metabolikus onkológia fejlődését.

Ennek eredményeként világszerte egyre több beteg kezdett:

ketogén étrendet alkalmazni,
böjtölési protokollokat követni,
a vércukorszint csökkentésére törekedni,
glikolízist gátló terápiákat keresni.

A Warburg-modell kétségtelenül jelentős előrelépést jelentett.

Az elmúlt évek kutatásai azonban arra utalnak, hogy a daganatok anyagcseréje jóval összetettebb annál, mint amit egyetlen modell képes leírni.

Mi a Warburg-hatás és miért jelentett áttörést a daganatkutatásban?

A klinikai gyakorlatban gyakran találkozunk azzal a feltételezéssel, hogy minden daganat elsősorban glükózból él.

Ez azonban csak részben igaz.

A különböző daganattípusok energiaellátása jelentősen eltérhet egymástól.

Miért nem ugyanúgy működik minden daganat?

Néhány daganat valóban nagy mértékben támaszkodik:

glükózra,
glikolízisre,
magas laktáttermelésre.

Más tumorok azonban teljesen eltérő stratégiát alkalmaznak.

Ezekben a sejtekben az energia döntő része:

zsírsavakból,
glutaminból,
valamint a mitokondriumokban zajló oxidatív foszforilációból (OXPHOS) származik.

Ez a különbség alapvetően meghatározza, hogy mely terápiás megközelítés lehet hatékony.

Otto Warburg felfedezése

A Warburg-modell egyik legfontosabb korlátja

Jane McLelland cikkének központi gondolata szerint a Warburg-modell nem téves.

Viszont nem alkalmazható automatikusan minden daganatra.

A probléma nem maga az elmélet.

Hanem az, amikor minden daganattípust ugyanazzal a metabolikus szemüveggel próbálunk értelmezni.

Ha egy daganat valóban glikolízis-függő, akkor:

a glükóz csökkentése,
a ketogén étrend,
a glikolízis gátlása

jelentős előnyt jelenthet.

Ha azonban a daganat energiaellátását elsősorban az oxidatív foszforiláció biztosítja, ugyanennek a stratégiának egészen más következményei lehetnek.

Az OXPHOS-domináns daganatok teljesen másképp működnek

Az oxidatív foszforiláció (OXPHOS) a sejtek energiatermelésének egyik leghatékonyabb folyamata.

Ebben a rendszerben a mitokondriumok nem sérültek.

Éppen ellenkezőleg.

Kiemelkedően aktívak.

Bizonyos daganatokban a mitokondrium nem a probléma, hanem maga a daganat egyik legfontosabb fegyvere.

Ez alapvetően más terápiás gondolkodást igényel.

Ha a daganat fő energiaforrása az OXPHOS, akkor nem elegendő csupán a glükózellátást csökkenteni.

Ebben az esetben magát a mitokondriális energiatermelést is célba kell venni.

Mely daganatok lehetnek OXPHOS-dominánsak?

ER-pozitív (Luminal A és B) emlőrák
prosztatarák
follikuláris limfóma
Hodgkin-limfóma
kromofób vesesejtes karcinóma

Ezekben a daganatokban a mitokondriumok működése nem csökkent, hanem gyakran fokozott aktivitást

Honnan tudod, hogy melyik daganatod van?

Erre a kérdésre hivatott válaszolni a Metro Map keretrendszerem, mielőtt megszületnek a kezelési döntések.

A Metro Map keretrendszer több csomópontban térképezi fel a rák metabolikus sebezhetőségeit: A lényeg az, hogy nem feltételezi Warburgot. Először fenotípust határoz meg.

Számos klinikai jel segít azonosítani az OXPHOS-domináns betegséget. Az FDG-PET aviditás a legkönnyebben hozzáférhető: az alacsony felvétel egy metabolikusan aktív tumorban arra utal, hogy a rák nem elsősorban glükózra épül. A szérum LDH egy másik jel, az emelkedett LDH-szint korrelál a magas glikolízis fluxussal és laktáttermeléssel; a normális LDH-szint egy agresszív rákban kérdéseket vet fel az energiaforrással kapcsolatban. Az altípus priorok rendkívül fontosak: az ER+ emlőrák, a prosztatarák, a follikuláris limfóma és a kromofób RCC az OXPHOS dominanciáját hordozza , mint biológiai jellemzőjük szinte velejáróját.

A Metro Map keretrendszer a klinikai kérdést a „hogyan korlátozhatom a glükózt?” kérdésről a „ min működik ez a konkrét daganat, és mely nyirokcsomók a legsebezhetőbbek? ” kérdésre fordítja. Ez az a diagnosztikai fordulópont, amely mindent megváltoztat a későbbiekben.

A mitokondriumok célba vétele elsődleges stratégiaként

Miután megállapítottuk, hogy egy tumor OXPHOS-domináns, ez válik az elsődleges ölő célponttá, és számos olyan ágens válik közvetlenül relevánssá, amelyeket a Seyfried-keretrendszer paradox módon nem javasolna .

Metformin. Seyfried szkepticizmusát fejezte ki a metforminnal kapcsolatban, mitokondriális hatásait inkább károsnak, mint terápiásnak állítva be. De pontosan a mechanizmus teszi relevánssá az OXPHOS-domináns betegségben: a metformin reverzibilisen gátolja a mitokondriális I. komplexet (NADH-dehidrogenáz), közvetlenül elnyomva az elektrontranszportláncot. Az OXPHOS-on futó rákban ez nem egy elkerülendő mellékhatás – EZ A CÉL . Az eLife folyóiratban megjelent kutatás megerősítette, hogy a metformin daganatellenes hatásai a rákos sejtekben a közvetlen I. komplex gátláson keresztül működnek, és hogy a komplex I. gátlására rezisztens tumorsejtek ennek megfelelően rezisztensek a metforminra is. Különösen az ER+ emlőrákban van egy mechanisztikus érv a metformin, mint első vonalbeli szer mellett. A klinikai dózis megfelelőségéről folytatott párbeszéd valós és folyamatos, de az indoklás erős, és a metformin nagy mennyiségű alkalmazásának elvetése az OXPHOS-domináns betegségben következményes hiba.

Sztatinok. Itt válik a Seyfried-vakfolt a leggyakorlatiasabbá. Seyfried nem szereti a sztatinokat, mert zavarják a mevalonát útvonalat, ami igaz is. De az OXPHOS-domináns rákos megbetegedésekben pontosan ez a lényeg . A mevalonát útvonal biztosítja az izoprenoid prekurzorokat, amelyek a mitokondriális CoQ10 szintézishez szükségesek , ami elengedhetetlen az elektrontranszportlánc működéséhez. A sztatinok megzavarják a CoQ10 áramlását, károsítják a légzési láncot, és veszélyeztetik az OXPHOS rendszert, amelytől a tumor függ. A rákkutatással kapcsolatos kutatások kimutatták, hogy a sztatinok által közvetített CoQ-hiány csökkenti az oxidatív foszforilációt és növeli a ROS-termelést a rákos sejtekben. ER+ emlőrákban vagy prosztatarákban szenvedő betegek esetében a sztatinok a metabolikus támadás jelentős részét képezik, nem pedig elkerülendő fenyegetést .

Atovaquon. Ez a maláriaellenes gyógyszer talán a legelegánsabb elérhető szer. Szelektív OXPHOS-gátlóként működik , a mitokondriális III. komplex koenzim-Q10-függőségét célozva. Az Oncotarget kutatása kimutatta, hogy az atovaquon jelentősen gátolja az oxigénfogyasztást és az ATP-termelést az ER+ MCF7 emlőráksejtekben, ugyanazon sejtvonalban, amelyet széles körben használnak a luminális emlőrák modelljeként, különösen hatékonyan a rákos őssejtekkel szemben. Fontos, hogy terápiás koncentrációkban úgy tűnik, nem befolyásolja a normális fibroblaszt mitokondriális funkciót, ami bizonyos fokú rákspecifikus szelektivitásra utal. Már klinikai alkalmazásban van és jól tolerálható.

Tigeciklin és doxiciklin. Ezek a tetraciklin osztályú antibiotikumok gátolják a mitokondriális transzlációt , zavarva az elektrontranszportlánc-komplexek mitokondriálisan kódolt alegységeinek szintézisét. OXPHOS-függő rákos megbetegedésekben a mitokondriális gépezet összeszerelő vonalának megzavarása közvetlen terápiás hatás. Kimutatták, hogy a tigeciklin szelektíven pusztítja el az akut mieloid leukémia őssejteket ezen a mechanizmuson keresztül; a doxiciklin mitokondriális hatásait a rákban több daganattípus esetében is vizsgálták.

Ezek a szerek együttesen alkotják azt a stratégiát, amelyre az OXPHOS-domináns rákos megbetegedések szükségeltetnek: atovaquon a III. komplexben, metformin az I. komplexben, a sztatinok megzavarják a CoQ10 áramlását, és a tetraciklinek szabotálják a mitokondriális összeszerelődést. Ez nem egy spekulatív tudományos feladat, hanem egy koherens, mechanisztikusan megalapozott kombinációs stratégia.

Egyik sem hozzáférhető egy olyan keretrendszeren belül, amely megmondja, hogy a mitokondriumok sérültek és védeni kell őket.

Építkezés a kapott térképen túl

Tom Seyfried forradalmi kérdést tett fel: vajon a mitokondriumok sérültek? A glioblasztóma, számos glikolitikus daganat, a korai Warburg-kutatásokat felvillanyozó rákos megbetegedések esetében a válasz igen, és a keretrendszere helyesen következik ebből a válaszból.

Gyakran ismételt kérdések (FAQ)

Minden daganat glükózból nyeri az energiát?

Nem. Bár sok daganat valóban erősen támaszkodik a glükózra és a glikolízisre (magas laktáttermeléssel), léteznek daganatok, amelyek energiaellátása teljesen más útvonalon zajlik: zsírsavakból, glutaminból és a mitokondriumokban végbemenő oxidatív foszforilációból (OXPHOS) nyerik energiájuk döntő részét.

Minden daganatos betegnek ajánlott a ketogén étrend?

Nem feltétlenül. Ha egy daganat valóban glikolízis-függő, a glükózcsökkentés és a ketogén étrend előnyös lehet. De ha a daganat elsődleges energiaforrása az OXPHOS, ugyanez a stratégia egészen más – akár kedvezőtlen – következményekkel járhat, mivel nem a valódi anyagcsere-sebezhetőséget célozza.

Mi az OXPHOS?

Az oxidatív foszforiláció (OXPHOS) a mitokondriumokban zajló energiatermelő folyamat, amely a sejtek egyik leghatékonyabb energiatermelési útja. Az OXPHOS-domináns daganatokban a mitokondriumok nem sérültek vagy diszfunkcionálisak, hanem éppen ellenkezőleg: kiemelkedően aktívak, és a daganat egyik legfontosabb „fegyvereként” működnek.

Miben különbözik a Warburg-hatás az OXPHOS-tól?

A Warburg-hatás azt írja le, amikor a ráksejtek oxigén jelenlétében is fokozott glükózbontással (aerob glikolízissel) termelnek energiát – ez a hagyományos, glükóz-központú modell. Ezzel szemben az OXPHOS-domináns daganatokban a mitokondriális oxidatív foszforiláció a fő energiaforrás, tehát nem a glikolízis, hanem a jól működő, aktív mitokondriumok adják az energiát. A kettő tehát ellentétes anyagcsere-stratégiát képvisel, és eltérő terápiás megközelítést igényel.

Mi a Metro Map modell?

Jane McLelland  által kidolgozott keretrendszer, amely – szemben azzal, hogy eleve feltételezné a Warburg-modell érvényességét – először meghatározza az adott daganat metabolikus fenotípusát, majd több „csomópontban” térképezi fel a rák anyagcsere-sebezhetőségeit. A kérdésfeltevést arról, hogy „hogyan korlátozzam a glükózt?”, arra fordítja át, hogy „min működik ez a konkrét daganat, és mely pontjai a legsebezhetőbbek?”. Ehhez olyan klinikai jeleket használ, mint az FDG-PET aviditás és a szérum LDH-szint, valamint az altípus szerinti valószínűségeket (pl. ER+ emlőrák, prosztatarák, follikuláris limfóma, kromofób vesesejtes karcinóma az OXPHOS-dominancia felé hajlik).

További  cikkek a  témában :

Ivermectin, Fenbendazol, Mebendazol 4.stádiumú rákban

A  Fenbendazol összefüggésben áll  a remisszióval  vagy  a  remisszióhoz közeli állapottal három iV. stádiumú  rákos  betegnél

Melyik jobb a  rák ellen:   a Berberin vagy a  Metformin ?

A rák mint  anyagcsere- betegség: keto, mTOR, böjtölés és  autofágia

A vas  szerepe  a rákos  sejtekben

Kérdések a rákos betgek  táplálkozásáról Dr.Krystle Zuniga szakértőtől

Melatonin –  Az  alvás  hormonja, amely  segíthet  az   elhízás elleni küzdelemnben

Jogi nyilatkozat – Hormon és Egyensúly

A Hormon és Egyensúly weboldalon és blogon közzétett tartalmak kizárólag tájékoztató és ismeretterjesztő célt szolgálnak. Nem minősülnek orvosi diagnózisnak, kezelésnek vagy személyre szabott tanácsadásnak. Az oldalon található információk nem helyettesítik az orvos, dietetikus vagy más egészségügyi szakember vizsgálatát és szakmai véleményét. A cikkekben szereplő tanácsok, információk és javaslatok saját felelősségre alkalmazhatók. Egészségügyi problémák, tünetek, gyógyszerszedés vagy speciális étrend esetén minden esetben konzultálj orvossal vagy más szakemberrel.Az oldalon esetleg bemutatott termékek nem minősülnek gyógyszernek vagy gyógyhatású készítménynek, és nem tulajdonítunk nekik gyógyító hatást. Használatuk kizárólag saját felelősségre, szakemberrel egyeztetve történjen.

Konzultációra  bejelentkezés: +36203450900

1. 1. Válaszd ki az időpontot: Kattints a naptárban a neked megfelelő szabad sávra (online vagy debreceni konzultációhoz).
   2. Töltsd ki az állapotfelmérő kérdőívet: A foglalás végén egy részletes, 40-50 kérdésből álló funkcionális kérdőívet kell kitöltened.

Időpontfoglalás: app.minup.io/book/meszaros-marianna