A zsírmáj visszafordítása 4. rész: A bél-máj tengely az oka annak, hogy a zsírmáj nem gyógyul

Forrás: Kevin Kirkpatrick MSC

 

Mélyreható elemzés arról, hogyan okozza/súlyosbítja közvetlenül a zsírmájbetegséget és akadályozza a gyógyulást a bélrendszer diszbiózisa és a szabályozatlan epeáramlás – és hogyan lehet ezt végre orvosolni.

Bevezetés: A bél-máj tengely. Felismerhetetlen, de abszolút kritikus.

Tudtad, hogy a bélbaktériumok képesek etanolt előállítani? Ez ugyanaz az alkoholforma, mint ami a rumban és kólában, a vörösborban vagy az IPA-ban is megtalálható. Diszbiózis esetén az etanolt termelő bélbaktériumok száma drámaian megnő, és ez hasonlóan megterheli a májat, mint az alkoholfogyasztás. Ez csak EGY a sok mód közül, ahogyan a béldiszbiózis közvetlenül károsítja a májat, és zsírmájbetegséget (NAFLD), fibrózissal járó zsírmájt (NASH) és végül cirrózist okoz.

Bemutatkozik a bél-máj tengely! A NAFLD, NASH, MASLD és MASH legkevésbé értett, legkevésbé értékelt és leginkább alulértékelt oka. Mennyire fontos ez a probléma? A TELJES VILÁG NÉPESSÉGÉNEK talán 25-30%-a szenved zsírmájban. A progresszió korai szakaszában általában nem észlelik, mivel nem okoz tüneteket, még emelkedett májfunkciós értékeket sem, amíg súlyosabb nem lesz. Kezelés nélkül a zsírmáj NASH-vá (zsírmáj fibrózissal) alakul ki – vegyük figyelembe a következő idézetet:

„Becslések szerint a májbiopszián átesett NAFLD-betegek több mint 60%-ánál NASH áll fenn, és a NASH-betegek körülbelül 40%-ánál észlelhetők a fibrózis tünetei” (Ni et al., 2021)(3)

A zsírmáj a metabolikus szindróma, a 2-es típusú cukorbetegség, a szívbetegség és a krónikus vesebetegség kialakulásának is erősen előrejelzője. A korai kezelés fontosságát nem lehet eléggé hangsúlyozni. Olvasson tovább, hogy megtudja, hogyan!

 

Ha olvastad az első cikkemet a zsírmájról, emlékezni fogsz rá, hogy azt mondtam, a zsírmájnak 4 fő oka van: oxidatív stressz, kolinhiány az étrendben, a PEMT és MTHFR gének mutációi, fruktózfogyasztás és a bél diszbiózisa. Ez a cikk a diszbiózist fogja tárgyalni. Az első cikkem részletesen tárgyalta az oxidatív stresszt, és egy protokollt ismertetett a korrigálására, idézve azokat a tanulmányokat, amelyek elsőként mutatták ki a fibrózis visszafordítását. Ha szeretnéd elolvasni, alább megteheted:

KATTINTSON IDE A ZSÍRMÁJBETEGSÉGRŐL SZÓLÓ ELSŐ CIKKÉRT

A második cikkemben részletesen tárgyaltam a kolin zsíranyagcserében betöltött szerves szerepét, és azt, hogy miért okoz minden alkalommal NAFLD-t ennek a tápanyagnak az elégtelensége. Érintettem a PEMT és az MTFHR géneket is, amelyek együttesen segítik a májat a saját kolin előállításában. Ezután egy átfogó étrendi és táplálékkiegészítő protokollt ismertettem arról, hogyan lehet biztonságosan növelni a kolinszintet a NAFLD visszafordítása érdekében. A cikket alább olvashatja:

KATTINTSON IDE A KOLINRÓL ÉS A NAFLD-RŐL SZÓLÓ MÁSODIK CIKKÉRT

A mai cikkben a bélmikrobiom (szó szerint) sötét és titokzatos világát fogom felfedezni, ami segít megérteni, hogy miért alakul ki bennünk zsírmájbetegség. Ha már egy ideje követitek a munkásságomat, akkor tudjátok, hogy tavaly ősszel írtam egy átfogó, négyrészes sorozatot a krónikus vesebetegségről, és egy tanulmányt a bél-vese tengelyről is. Nagyon ajánlom ennek a tanulmánynak az elolvasását is, különösen, ha vesebetegségben szenvedtek. Az alábbi linken elolvashatjátok:

KATTINTSON IDE A BÉL-VESE TENGELYRŐL SZÓLÓ CIKKÉRT

 

Első rész. A vena portae és a tápanyagok májba jutásának módja.

Mielőtt igazán megértenénk a bél-máj tengelyt, meg kell értenünk, hogyan jutnak be a tápanyagok a májba. A máj vérellátásának akár 75%-a is a portális vénán keresztül érkezik . Emlékezhetnek arra, hogy míg az artéria oxigénnel telített vért szállít a szívből a különböző szövetekbe, a vénák az ellenkezőjét teszik, és alacsony oxigéntartalmú vért szállítanak el ezekből a szövetekből vissza a szívbe, hogy újra feltöltődjön oxigénnel a tüdőből, és egyidejűleg kiűzze a CO2-t. A portális véna sem különbözik ettől abban, hogy a benne mozgó vér alacsony oxigéntartalmú. De valóban magas tápanyagtartalmú?

Nézd meg az alábbi képet: minden, ami kék, egy ér.

 

Valójában egyetlen vénás rendszerről van szó, amely egyesül, és létrehozza a vena portae-t, majd belép a májba. (Az egyetlen kivétel az, ahol felül IVC felirat szerepel, és a májból indul ki. Ez az alsó üreges véna, amely a májat a vena cava-ba , majd végül a szívbe vezeti.)

Ezt a képet azért illesztettem be, hogy lásd, hogyan ömlik minden emésztőszerv: a gyomor, a nyombél, a vékonybél és a vastagbél különböző részei, sőt még a proximális végbél is (de a disztális nem) MIND a portális vénába.

Rövid áttekintés az emésztésről:

Az emésztés a szájban kezdődik, ahol a rágás megkezdi az étel lebontását, majd a nyálban található amiláz enzim megkezdi a szénhidrátok lebontását. Ezután a gyomorban folytatódik, ahol a bólusz gyomorsavval és más enzimekkel, elsősorban pepszinnel egyesül. A bólusz pH-ja akár 1,5 is lehet, ami a fehérjék lebontásához és a pepszin aktiválásához szükséges. Végül chymusként hagyja el a gyomrot, és a nyombélbe, a vékonybél első részébe jut.

Amint odaér, ​​a szekretin hormon serkenti a hasnyálmirigyet bikarbonát termelésére, ami teljesen semlegesíti a gyomorsavat, és a pH-értéket 6 és 7 közé emeli (a víz pH-ja 7). A kolecisztokinin (CCK) hormon ezután serkenti a hasnyálmirigyet hasnyálmirigyenzimek felszabadítására, amelyek a fehérjék és szénhidrátok lebontásáért felelősek. A chymus folytatja útját a vékonybélben, kezdve a jejunummal (ahol a legtöbb makro- és mikrotápanyag felszívódik), majd a vékonybélbe (ahol az epe visszaszívódik és a B12-vitamin felszívódik).

A vékonybélben a felszívódás a kefeszegélyen keresztül történik, amelyet onnan neveznek így, hogy úgy néz ki, mint egy fordított ecset. Ezeket a sejteket bélbolyhoknak nevezik, és ezek tartalmazzák azokat az enzimeket, amelyek tovább bontják a fehérjéket és a szénhidrátokat. Miután aminosavakra és bázikus cukrokra bomlottak, különböző módszerekkel juthatnak át az enterocitákon : aktív transzport speciális fehérjék segítségével, facilitált diffúzió, passzív diffúzió és endo/exocitózis (bekebelezés/kiürítés). Az enterocita réteg mindössze egy sejt vastagságú, és szoros csatlakozási fehérjék tartják össze, amelyek megakadályozzák, hogy az emésztetlen táplálék, vegyszerek, bakteriális melléktermékek stb. feldolgozatlanul a véráramba kerüljenek. Ez kulcsfontosságú, és később részletesebben is tárgyaljuk.

A fel nem szívódott anyag ezután a vastagbélbe (kolonba) jut, ahol a víz visszanyerhető, és a vastagbél baktériumai megemésztik az emésztetlen rostokat, majd a salakanyagokból széklet képződik. Ez végül a végbélbe jut, ahol kiürül.

*Főbb tanulság: A máj minden tápanyagot „első menetben” kezel, kivéve a zsírokat. Ez lehetővé teszi a máj számára, hogy méregtelenítse és biztonságossá tegye az elfogyasztott táplálékot, mielőtt az továbbjutna a test többi részébe és a szervekbe. Ez vonatkozik a gyógyszerekre, vitaminokra, növényekben található fitokemikáliákra, az élelmiszerekben található toxinokra vagy a bélbaktériumok által termelt toxinokra – mindent, amit megeszel, így kezelünk. Ahogy látni fogjuk, a máj így szolgál az egész test anyagcsere-motorjaként. Ez teszi a májat a toxinok első áldozatává is, és megmagyarázza, miért a zsírmáj az ELSŐ dominó az anyagcsere-betegségek kaszkádjában.

Néhány fontos szempont a szénhidrátokkal kapcsolatban:

• A szénhidrátok 100%-a a portális vénán keresztül jut a májba.
• A máj nagyon óvatosan szabadítja fel a glükózt, hogy megakadályozza a vércukorszint túl gyors emelkedését étkezés után.
• A fel nem szabaduló glükóz glikogénként tárolódik a májban (és az izomszövetben is)
• A glükóz a test bármely pontján energiává alakítható
• A fruktózt csak a máj képes feldolgozni, 100%-át a portális véna véréből távolítják el az „első menet” során.
• A fruktózt az aldoláz enzim nagyon gyorsan metabolizálja, és ez megkerüli a glikolízis által a glükózanyagcserére rótt normál sebességkorlátokat. Ez a folyamat ATP-t is igényel, és csökkenti a mitokondriális funkciókat.
• Ez azt jelenti, hogy nagy valószínűséggel több szénnel terheli meg a mitokondriumokat, mint amennyit a kimerült mitokondriumok hidrolizálni tudnak.
• Ez ezután GYORSABBAN indítja el a de novo lipogenézist és a triglicerid-képződést, mint ahogy a máj exportálni tudja, ahogy arról az előző cikkemben is írtam.
• Kis mennyiségben, például amennyit a gyümölcs fogyasztásából nyerünk, rendben van.
• De ez még nem minden! Ahogy később látni fogjuk, a fruktózt a bélbaktériumok is megemészthetik, ami diszbiózist okozhat/súlyosbíthatja.

 

2. rész. Hogyan emésztődnek a zsírok

A legtöbb étkezési zsír emésztése teljesen más útvonalon történik. Ahogy fentebb említettem, a CKK enzim az epehólyagot stimulálja, amely az epét a nyombélbe szabadítja fel, ami emulgeálja az étkezési zsírokat. Ez növeli a zsírcseppek felületét. Ezután a hasnyálmirigy által kibocsátott különféle lipázok lebonthatják a triglicerideket koleszterin-észterekké, foszfolidokká, szabad zsírsavakká és monoacilglicerinné.

Mindezek ezután micelláknak nevezett csomagokká alakulnak, amelyek apró zsírcseppekhez hasonlítanak. Ezek felszívódnak a kefeszegély bolyhaiba. A bélsejtekbe jutva trigliceridekké, foszfolipidekké és koleszterin-észterekké állnak össze, majd kilomikronokká csomagolódnak . Ezek túl nagyok ahhoz, hogy bejussanak az erekbe, és ehelyett a bolyhokban lévő tejmirigyekbe jutnak , amelyek viszont a nyirokrendszerbe jutnak. A kilomikronokat a nyirok szállítja a mellkasi vezeték, amely a bal kulcscsont alatti vénába ömlik, amely a vena cava-ba, majd végül a szívbe (amely imád zsírokat fogyasztani üzemanyagként).

Ezek a zsírok csak akkor jutnak be a májba, amikor áthaladtak az egész testen, ahol a különböző szövetek felveszik a számukra energiát adó zsírokat. Ami megmarad, az az, ami az étrendből kerül a májba. (Ahogyan arról az előző cikkemben részletesen írtam, az étrendi zsír NEM az, ami a májban tárolódik, és nem is okoz zsírmájbetegséget, hanem a de novo lipogenézis és a zsírsejtekből felszabaduló szabad zsírsavak terméke, amit az inzulinrezisztencia okoz, és ami a probléma gyökere.)

Az egyetlen kivétel ez alól a rövid szénláncú zsírsavak, mint például a vajban található butirát, és a közepes szénláncú trigliceridek, mint például az MCT-olajban. Ezek nem kötődnek micellákhoz, átjutnak a portális vénán, és egyenesen a májba kerülnek.

A fenti kép, amely egyetlen bolyhot ábrázol, szépen illusztrálja ezt a folyamatot. Jól látható, hogy a vér a jobb oldalon található apró arteriolán keresztül jut be a bolyhokba (pirossal jelölve). Ezután elveszíti oxigéntelítettségét (bal oldalon kékkel jelölve). Ehhez jönnek még a fehérjék lebontásából származó aminosavak, a szénhidrátok lebontásából származó monoszacharidok (azaz glükóz), valamint a rövid (és közepes szénláncú) zsírsavak. Ezek az apró erek végül csatlakoznak a vena portae-hoz, és a májba ömlenek. A tejsavó a belső réteg (zölddel jelölve), amely tele van nyirokcsomókkal és kilomikronokkal , és a nyirokrendszerbe, majd a mellkasi vezetéken keresztül a szívbe tart.

A lényeg az, hogy az étkezési zsírok nagy része NEM jut be közvetlenül a májba. Az MCT-olajok és az SCFA-k viszont igen, és a mitokondriumok azonnal és könnyen felhasználják őket energiatermelés céljából, ahogy arról a zsírmájbetegségről szóló sorozatom 2. részében írtam.

* Megjegyzés: A zsírban oldódó vitaminok, mint például az A-vitamin, a K-vitamin család, az E-vitamin család és az étrendi D-vitamin, szintén CSAK a tejmirigyeken és a nyirokrendszeren keresztül szívódnak fel. Amikor ezeket a vitaminokat szedi, zsíros étkezéssel kell bevennie őket az epe stimulálása érdekében, így micellákba beépülnek, és így felszívódnak. Ne vegye be őket üres gyomorra!

A vízben oldódó vitaminok, mint például a B-vitaminok, többnyire a jejunumban és az ileumban szívódnak fel, és a vena portae-be jutnak.

(További információkért az emésztőrendszerről lásd az 1. forrást)

És akkor mi van? Talán azon tűnődsz, miért terheltem téged az anatómia és élettan leckével. A rövid válasz az, hogy a bél-máj tengely egy kétirányú utca, és a portális véna a neve annak a szupersztrádának, amely az emésztőrendszerből a májba vezet. Az epe, az enzimek és az antitestek áramlása a májból a bélbe az utca másik oldalán található.

Most, hogy leraktuk az emésztés fiziológiájának alapjait, továbbléphetünk arra, hogy mi történik, ha ez deregulálódik.

A cikk további részében a következő idézetet fogjuk alapul venni. Singe et al., 2024

„A diszbiózis, vagyis a jellemzően előnyös bélmikrobiota felborulása elősegíti a NAFLD kialakulását azáltal, hogy megváltoztatja a bél-máj homeosztázist. Ez magában foglalja a bélbarrier szabályozásának zavarát, a lipopoliszacharid (LPS) májba történő szállítását, a megváltozott epesavprofilokat és a rövid szénláncú zsírsavak (SCFA) csökkenését.” (2)

3. rész. Szűk kereszteződés és a béláteresztő képesség – a lényeg

Gondolom, gyakran hallottad már a „szivárgó bél” kifejezést. Általában autoimmun betegségek, például reumatoid artritisz, szklerózis multiplex stb. kapcsán hallod ezt a kifejezést. A szivárgó bél szerepe ezekben az állapotokban egyre növekvő kutatási terület, és némileg ellentmondásos, mivel nem széles körben fogadják el ezen betegségek etiológiájának részeként.

A zsírmájról viszont magabiztosan ISMERT, hogy az áteresztő bél szindróma okozza. Gyakran emlegetem ezt a tudományosan pontosabb, megnövekedett bélpermeabilitásnak, pedig ugyanazt a koncepciót képviseli. Mit is jelent ez?

Ez azt jelenti, hogy a „szűk csomópontok”, amelyek megakadályozzák a nemkívánatos anyagok bejutását a portális véna rendszerébe, meggyengülnek. Ha csak egy dologra emlékszik ebből a cikkből, legyen az ez:

*Főbb tanulság: A bélrendszeri diszbiózis, azaz a mikrobiom egyensúlyának felborulása közvetlenül gyengíti a fehérjebarriereket, amelyek megakadályozzák a káros anyagok felszívódását a portális vénába, és ezáltal a májba, ahol oxidatív stresszt, gyulladást és zsírmájbetegséget okoznak. Ez viszont megzavarja a megfelelő epeáramlást a májból, ami tovább súlyosbítja a diszbiózist, egy szörnyű ciklusban.

A szoros átmenetek a fenti képen látható módon néznek ki. A lumen az az üres tér, amely a belek „tömlője”. A nyálkahártya az első védőgát. Az apikális oldal a lumenben lévő bólus felé néz, és látható, ahogy a bélbolyhok kölcsönhatásba lépnek vele és kivonják a tápanyagokat. A szoros átmeneteknek két céljuk van: 1. Lehetővé teszik a jó anyagok, azaz vitaminok, aminosavak, rövid szénláncú zsírsavak, szénhidrátok stb. bejutását a portális vénába. 2. Megakadályozzák a rossz anyagok, azaz lipopoliszacharidok, ételantigének és baktériumok bejutását a portális vénába .

Zonulin vs. occludin, claudinok és JAM sejtek.

Az okkludin egy szabályozó fehérje, amely biztosítja a csatlakozás stabilitását, és jeleket is küld a transzporthoz.

A klaudinok egy legfeljebb 27 különböző fehérjéből álló család, amelyek a szoros illeszkedésekben lévő pórusok méretét szabályozzák. Három kivételével – amelyek közül a legfontosabb a klaudin 2 – mindegyik szorosan és zárva tartja a pórusokat. A klaudin 2 kinyitja a pórusokat. Ha az occludinok az ajtókeretet alkotják, akkor a klaudinok az ajtó, amely kinyílik és lehetővé teszi a bejutást.

Junction Adhesion Molecules, vagy JAM sejtek, amelyekben a JAM1 és a JAM2 kulcsszereplők. Lényegében úgy képzeljük el őket, mint a jelátvivőt, amely utasítja a szivárgó bélrendszert a kinyílásra vagy bezáródásra, attól függően, hogyan lép kölcsönhatásba a zonulinnal és a többi fehérjével. Kulcsszerepet játszanak a sérült bélsejtek megfelelő gyógyulásában is. Hogy folytassam az ajtóhasonlatomat, olyanok, mint egy szupermarket ajtaján lévő érzékelő, amely automatikusan kinyílik, amikor látja, hogy közeledsz, egyébként pedig zárva tartja az ajtót. A JAM sejteket a gyulladásos állapotban a TNF-α és az interferon-γ pusztítja el.

 

A fenti kép azt mutatja, hogyan működnek együtt az occludinok, a claudinok és a JAM sejtek a szoros átmenet kialakításában. Az aktin, amiről még nem beszéltem, az a „cipzár”, amit a JAM szabályoz. Az aktin az izomszövetben is megtalálható, és ez okozza az összehúzódást, és itt is ugyanezt teszi, nyitja vagy zárja az átmenetet. A Z0-1 és a ZO-2 strukturális fehérjék, mint azok a fali tartószerkezetek, amelyek az ajtókeretet a helyén tartják.

Most pedig beszéljünk a zonulinról. Ha az occludin, a claudinok és a JAM-ok alkotják az ajtót, akkor a zonulin a kulcs, ami szólal meg, hogy az ajtó kinyíljon. Ez az egyetlen ismert fehérje, amely közvetlenül és reverzibilisen képes arra kényszeríteni a többi kapuőr fehérjét, hogy ellazítsák a szoros junction-t. Természetesen ennek a jelenségnek jó okai vannak, konkrétan az, hogy a hámsejtekben lévő leukociták (fehérvérsejtek) befejezhessék a helyreállítást, ha megsérülnek. Azonban nem ez az, amivel most foglalkozunk.

Diszbiózis, vagy gyulladás esetén a CXCR3 receptorok aktiválódnak, ami a sejtekben több zonulin termelődését váltja ki. A zonulin a hám felszínén található PAR2/EGFR receptorokhoz kötődik, ami egy olyan kaszkádot indít el, amely a szoros átmenet ellazulásával végződik. Ezt mutatja be az alábbi, 4. forrásból származó grafika.

A fenti képen kórokozó baktériumokat (a barna körök) láthatunk a lumenben, ami a CXCR3 receptor ligandjának a receptorához való kötődését okozza. Ez viszont a zonulin (a fekete hullámos csík) felszabadulását szimulálja, amely a PAR2/EGFR receptorokhoz kötődik, és végül a szoros kapcsolatok fellazulásához vezet, ami a kép jobb oldalán látható. Ezután láthatjuk, ahogy a kórokozó belép a sejtbe, ahol a májba szállítódik, és pusztítást végez. Fontos megemlíteni, hogy ez egy teljesen normális reakció egy idegen behatolóra, mondjuk egy E. colival teli rothadt húsra. Ez egy kísérlet arra, hogy a rossz baktériumokat kiürítsük. Ez a homeosztázis, akárcsak a rövid távú gyulladás, amikor megvágjuk az ujjunkat, és rendben van, ha alkalmanként előfordul.

A zonulin krónikus expressziója azonban problémás bélpermeabilitást okoz, mivel a kulcs mindig a zárban marad. Ez lehetővé teszi, hogy a kórokozók folyamatosan bejussanak a májba. Ez történik a szivárgó bél szindrómában. A zsírmájbetegség elkerülhetetlen következménye, különösen akkor, ha a fokozott bélpermeabilitás lassú PEMT génekkel és kolinban szegény étrenddel párosul. Az alábbiakban felsoroljuk azokat a leggyakoribb állapotokat, amelyek ezt kiváltják: (4)

• Magas fruktóztartalmú étrend (6)
• Egyszerű, finomított szénhidrátokban gazdag étrend (6)
• A rostszegény étrend alacsony butiráttermeléshez vezet (6)
  • A butirát NÉLKÜLÖZHETETLEN az occludin és a claudinok expressziójához
• Glutén lisztérzékenység esetén
• NSAID-ok (ibuprofen, aszpirin, naproxen) állandó szedése
• Természetesen az alkohol (az alkohol a zsírmájbetegség eredeti oka)
• Krónikus alváshiány (7)
• túledzés (többnyire hőstressz miatt, Costa et al. Gut (2017) – állóképességi edzés és a barrier diszfunkció
• pszichológiai stressz (a CRH felszabadulása beindítja a TNF-alfát, amely ellazítja a szoros kapcsolatokat (5)
• Poliszorbát-80, egy emulgeálószer, amely számos feldolgozott élelmiszerben megtalálható

Meglepődtél a fenti listán? Tudtam a fruktózról, az egyszerű szénhidrátokról és az NSAID-okról. De bevallom, hogy a stresszel kapcsolatos tényezőkről, mint az alváshiány, az érzelmi stressz és a túledzés, addig nem tudtam, amíg ehhez a cikkhez nem kutattam.

* Főbb tanulság: Ennek a szakasznak a lényege, a sok szóval és ábrával, az volt, hogy megértsd a következő következtetést: Tanulmányról tanulmányra a normálisnál sokkal magasabb zonulinszintet figyeltek meg a zsírmájbetegségben szenvedők vérvizsgálataiban. Ez közvetlen összefüggés.

De a helyzet rosszabbodik. Pacifico és munkatársai 2014-es, zsírmájjal küzdő gyermekeket vizsgáló tanulmányában a magas zonulin-expresszió nemcsak a zsírmájbetegséggel, hanem a Homa-ir által mért inzulinrezisztenciával és a magasabb keringő bakteriális toxinszinttel is összefüggést mutatott. (8)

 

4. rész. Minden az epéről szól, arról az epéről, arról az epéről…

Eubiózis állapotában a bél-máj tengely tökéletes egyensúlyban van, vagy ahogy az élettani tankönyvekben nevezik, homeosztázisban . A tápanyagok az emésztésből a májba áramlanak, ott feldolgozásra kerülnek, majd a véráramba kerülnek. A méreganyagok szintén a májba áramlanak, ahol a számos CYP enzim méregteleníti őket az első és második fázisú méregtelenítés során, hogy kiürüljenek. Az epe az epehólyagban koncentrálódik, és akkor szabadul fel, amikor a nyombélben található zsírok elfogynak, és a CCK enzim felszabadul. Az alábbi kép bemutatja, hogyan néz ki a homeosztázis és az eubiózis a bélben egy egészséges egyénben.

 

A fenti kép bal oldalán láthatjuk, hogy a rövid szénláncú zsírsavak és tápanyagok felszívódnak és asszimilálódnak, majd a portális vénán keresztül a májba kerülnek metabolizálásra. A felfelé mutató nyilak azt jelentik, hogy ez a folyamat felgyorsul. Figyeljük meg, ahol az áll, hogy az elsődleges és másodlagos epesavak (BA-k) keringése is felgyorsul. Ezután az ábra jobb oldalán láthatjuk, hogy az epesav-keringés hatással van a bélbaktériumokra. A megfelelő epeáramlás a bélbe javítja a bélbarrier funkciót, csökkenti a permeabilitást, csökkenti a gyulladást, csökkenti a gyulladásos citokineket, mint például a TNF-α, visszaállítja a PAMP-ok és DAMP-ok transzlokációját (erről később), és csökkenti a CD4, CD8 és T-sejtek immunsejtjeinek aktivitását.

Egyszerűen fogalmazva, a megfelelő epeáramlás lehetővé teszi minden jó dolog megtörténtét a bélben, és megfelelő epeáramlás nélkül ezek az előnyök mind a visszájára fordulnak. Fokozott szivárgó bél szindróma, fokozott gyenge immunválasz, fokozott gyulladás és a másodlagos és elsődleges epesavak rossz keringése, ami epehólyag-problémákhoz, valamint zsírmájbetegséghez vezethet.

Mi is az epe valójában? Az epe a máj hepatocitáiban termelődő vegyület, amely a bal és jobb lebenyből az epevezetékbe jut. Ennek az epének egy részét az epehólyag tárolja és (ami fontos) koncentrálja. Az epevezeték egy rövid cső, amely összeköti az epehólyagot az epevezetékkel, amelyet ezen átmenet után közös epevezetéknek neveznek. A közös epevezetékhez végül a hasnyálmirigy-vezetékek csatlakoznak, és ezek mind a nyombélbe áramlanak, amely a vékonybél első szakasza a gyomor után.

A máj naponta körülbelül 0,2-0,6 gramm epét termel, ahogy a fenti ábra is mutatja. Fontos, hogy minden nap pontosan ugyanannyit választunk ki a széklettel. Ez a koleszterinszint csökkentésének FŐ mechanizmusa, és ezért olyan fontos a rost. Erről később. A fennmaradó rész, 2 és 4 gramm között, a májból a belekbe, majd a portális vénán keresztül kering. Amint a fenti grafikonon látható, ez naponta 4-12 alkalommal történik.

Az epe a következő összetevőkből áll:

• 50% epesavak. Ezek többnyire kólsav és kenodeoxikólsav, amelyeket a máj termel
  • Ezeket ezután aminosavakkal konjugálják (kötik).
    • 75%-uk glicinnel konjugált
    • 25%-uk taurinnal konjugált*Megjegyzés: mindenki szed taurint a jobb epeáramlás érdekében, de valójában a glicinre van szükség, mivel azt sokkal inkább konjugációban hasznosítják.
    • A konjugáció kritikus fontosságú az epe emulgeálószerként való működéséhez és a savasság csökkentéséhez a nyombél védelme érdekében.
  • Ezek közül néhány másodlagos epesavak, amelyeket a bélmikrobiota termel, és visszakerül a májba. Ez a dezoxikólsav és a litokólsav. Ezek a bél-máj tengely szabályozói, és nagymértékben befolyásolják az anyagcserét (később bővebben).
• 40% foszfatidilkolin – meglepetés! Szerettem volna erről bővebben beszélni az előző cikkemben, ami teljes egészében a PC-ről szólt, de úgy döntöttem, hogy inkább a lényegre koncentrálok. PC nélkül biztosan pangós epével, és mindenféle emésztési és epehólyag-problémákkal küzdesz. Ismét hangsúlyozom, hogy ennek a tápanyagnak a fontosságát az étrendben nem lehet eléggé hangsúlyozni, különösen azok számára, akiknek lassú a PEMT és/vagy az MTFHR génjeik.
  • Amikor az étrend kolinszegény, és/vagy a fent említett gének lassú változatai jelen vannak, a koleszterin:epesav:kolin arány felborul, ami minden alkalommal epekőképződéshez (és diszbiózishoz, valamint zsírmájbetegséghez) vezet.
• 5% koleszterin. Ez a koleszterin elsődleges kiürülési módja a szervezetből. Ez kis százaléknak tűnhet, de DRÁMATIKUSAN segít a magas koleszterinszint szabályozásában.
• 4% fehérjék
• 4% bilirubin, ami a vörösvértestek bomlásterméke
• 2%, a többi víz és elektrolitok, és ami még fontosabb, bikarbonát

A fehérjék szintén nagyon fontosak, mivel anyagcsere- és immunjelző üzeneteket szállítanak a bélbe. Néhányuk mucin, amely segít a bélnyálkahártya helyreállításában, mások antimikrobiálisak, és megakadályozzák a SIBO kialakulását.

Az epe folyamatosan változik, és pontos összetétele dinamikusan reagál olyan tényezőkre, mint az éhomi/tápláltsági állapot, a mikrobiom összetétele, a rostbevitel, a kolinbevitel és az inzulinrezisztencia.

Legjobb úgy gondolni rá, mint egy kommunikációs eszközre a máj és a belek között, majd a bélmikrobiotából a másodlagos epesavakon keresztül vissza a májba. Az anyagcsere szabályozásában betöltött szerepét erősen alábecsülik. De itt, az Orthomolecular Guy hírlevelében nem! Merüljünk el mélyebben. (További információkért lásd a 3. forrást)

3a. rész. Az epesav szabályozásának zavara zsírmájbetegségben – inzulin-FXR-TGR5 ​​kapcsolat.

A wellness körökben az inzulint rosszfiúként emlegetjük. Szinte mindenért őt okolják. Az inzulin azonban biztosan nem rossz szereplő. Egy jelzőhormon, amely az anyagcserét hajtja, és mindent szabályoz a pajzsmirigyhormonok felszabadulásától kezdve az izom- és zsírszövet vércukorfelvételéig.

Többek között az ileumban található FXR receptor szabályozásához szükséges. Az FXR FGF-19 tengely egy egészen új, 1995-ös felfedezés. Ez a receptorrendszer egyfajta ANYAGKAPCSOLÓként szolgál, véleményem szerint az AMPK-val és az MTOR-ral együtt fontos. Fő feladata az ileumba jutó epesavak érzékelése, ahol ezután felszabadítja az FGF-19 hormont, amely a portális vénába jut, és a májba jut, ahol utasítja a CYP7A1 májenzimet az epetermelés leállítására. Ezt nevezik negatív visszacsatolási huroknak (a mért anyag szintjének növekedése azt jelzi a szervezetnek, hogy lassítsa le az adott anyag termelését, hasonlóan ahhoz, ahogy egy termosztát utasítja a HVAC-t, hogy állítsa le a szoba fűtését, amint érzékeli a kívánt hőmérsékletet).

Az inzulinrezisztencia állapotaiban, például elhízás, 2-es típusú cukorbetegség vagy metabolikus szindróma esetén, az FXR-FGF19 tengely sérült. Ez az enterociták lebomlása és az FXR csökkent expressziója miatt következik be. Az epe termelése és keringése a következő módokon változik:

• Az inzulin közvetlenül szabályozza a CYPA1 enzimet is, és inzulinrezisztencia esetén ez a enzim szabályozatlanná válik, és nem szabályozza olyan jól az epe áramlását, mint korábban.
• Az epe túltermelődik, mivel az FXR nem tud olyan jól kommunikálni a CYP7A1 enzimmel
• A termelődő epe hidrofóbabb, ami megváltoztatja a jelátviteli képességét.
• A konjugáció úgy változik, hogy több BA kötődik a glicinhez, mint a taurinhoz, vagy nem kötődik, ami zavarja a megfelelő jelátvitelt.
• Az epe savasabbá is válik, a kólsav nagyobb mértékű expressziójával a kenodeoxikólsavhoz képest.
  • Erre utalt a második szakasz végén található idézet, a „ megváltozott epesavprofilok”.
  • A megváltozott arány közvetlenül
• A megváltozott epeprofil KEVÉSBÉ HATÉKONY az FXR jelzésében, ami inzulinrezisztenciát okoz, mivel az FGF19 AZONBAN utasítja a májat a glükoneogenezis (glükóztermelés) leállítására. Amikor ez megszakad, a glükózszint és az inzulinszint is emelkedik, amíg inzulinrezisztencia nem alakul ki.
  • Ez szorosan összefügg a súlygyarapodással és a hiperglikémiával
• Miután az inzulinrezisztencia kialakul, a zsírmájbetegség a következő okok miatt alakul ki:
  • Ahogy az első cikkemben is írtam, ez zavarja az ATP-termelést a sejtben a ROS-károsodás következtében. Ez akadályozza az epe közvetlen exportját, mivel a hepatocitáknak kevesebb energiájuk van ehhez.
  • Csökkenti a PEMT gén szabályozását, csökkentve a foszfatidilkolin szintézisét, amely az epe 40%-át teszi ki (és lehetővé teszi a zsír távozását a májból).
• Mindez az egyre súlyosbodó inzulinrezisztencia, a szabályozatlan epeáramlás, és ahogy a következő részben látni fogjuk, a béldiszbiózis, a bélpermeabilitás és végül a zsírmájbetegségek ördögi körét hozza létre.

* Főbb tanulság. Az inzulinrezisztencia  kettős oka/ az epe áramlásának és termelésének szabályozásának csökkenése egy egyre rosszabb körben, különösen azoknál, akiknél lassú a PEMT, az MTFHR gének, és akiknél alacsony a kolinbevitel.

3b. rész. Hogyan zavarják a megváltozott másodlagos epesavak a szervezet természetes GLP-1 termelését

Bemutatkozik a TGR5 receptor. Nem sokkal az FXR után, 2002-ben fedezték fel, és annak természetes kiegészítője. Reagál a másodlagos epesavakra, és különösen a litokólsavat (LA) és a dezoxikólsavat (DA) részesíti előnyben. Rendkívül fontos, hogy két dolgot megértsen a másodlagos epesavakkal kapcsolatban:

• CSAK a bélbaktériumok termelik őket (találd ki, mi történik diszbiózis esetén?)
• Nincs más céljuk, mint jelzőmolekulákként működni, szinte hormonokhoz hasonlóan. Nem zsíremulgeálószerként működnek, mint az elsődleges BA-k.

Amikor a TGR5 receptort a megfelelő másodlagos epesavak aktiválják, a következő dolgok történnek, amelyek kulcsfontosságúak annak megértéséhez, hogy az epe hogyan befolyásolja közvetlenül az anyagcserét és a zsírmájbetegséget:

1. A receptor G-protein része stimulálja az adenilát-ciklázt, amely két foszfátot távolít el egy ATP-molekuláról.
2. Az ATP most cAMP, vagyis ciklikus adenozin-monofoszfát.
3. A cAMP-szint emelkedik, aktiválva egy másik, PKA nevű enzimet, amely a foszfátokat felhasználva a következő funkciókat látja el attól függően, hogy hol keletkezik:
   1. Ez az epehólyag ellazulását okozza, lehetővé téve, hogy megteljen epével
   2. A barna zsírban lehetővé teszi a T4 átalakulását T3-má, az aktív pajzsmirigyhormonná.
   3. A máj Kupfer-sejtjeiben csökkenti a gyulladáskeltő ágensek, például a TNF-alfa, az Il-6 és az NF-kB expresszióját, amelyekről az első NAFLD-vel foglalkozó cikkemben is beszéltünk.
4. Meglepetés! A belek különböző szakaszaiban, mind a vastag-, mind a vékonybélben, a hírhedt GLP-1 peptid felszabadulását okozza.

 

Ha a hanyatlást okozó állapot továbbra is fennáll – azaz a gyorséttermi étrend soha nem javul –, ehhez társul a krónikus stressz, az alváshiány és a napi NSAID-használat –, akkor MÁS fajok fognak virágozni, hogy kitöltsék a hiányosságokat, a jó fajok pedig hanyatlanak.

3. 1. A jó példányok, melyeket a fenti 3. keretes részben 11 óránál láthatunk, a Prevotella és az F. Prausnitzii.
   2. Ez steatosisban fordul elő, ami azt jelenti, hogy a gyulladás a nagyobb zsírlerakódás mellett jelentkezik.
   3. Ebben a szakaszban kezdenek el szaporodni az etanolgyártók (nem láthatók). Ez magában foglalja:
      1. E. coli
      2. Klebsiella,
      3. enterobaktérium
   4. Ez a 3 nagyon is része volt a bél-vese tengelynek krónikus vesebetegségben.
4. Beszéljünk erről a hármasról egy kicsit bővebben. Erős etanoltermelők (ami ugyanaz az alkohol, ami a sörben, borban vagy whiskyben is megtalálható). Emellett termelnek egy acetaldehid nevű toxint és egy másik toxint, az LPS-t. Mindhárom zonulin expressziót és oxidatív stresszt okoz a májban, és az első kettőnek hasonló hatásai vannak, mint az alkoholfogyasztásnak. Valójában sokáig azt feltételezték, hogy ez alapvetően alkoholos zsírmájbetegség, csak az alkohol enterobaktériumból és E. coliból származik, nem pedig az italboltból.
   1. Az alkohol (etanol) KÖZVETLENÜL megzavarja a kolin anyagcserét. Közvetlenül károsítja az endotéliumot és áteresztő bél szindrómát okoz (nem véletlenül nevezik rothadó bél szindrómának).
5. Bontsuk le az LPS-t, mivel ez a zsírmáj, a vesebetegség és a krónikus gyulladás fő hajtóereje.
   1. A Gram-negatív baktériumok, például a bakteroidéták, az enterobaktériumok és (különösen) az E. coli sejtfalának része. Amikor ezek a baktériumok elpusztulnak vagy osztódnak, LPS-darabkákat szabadítanak fel a bél lumenébe.
   2. Normális esetben, amikor a bélfal áteresztőképessége alacsony, ez nem jelent problémát. A nagy része a vizelettel és a széklettel ürül ki. A máj könnyedén kezeli azokat a kis mennyiségeket, amelyek átjutnak a bélfalon.
   3. Diszbiózis esetén ezeknek az LPS-termelőknek a mennyisége jelentősen megnő, akárcsak a bélfal permeabilitása (az etanol és a redukált butirát miatt).
   4. Hatalmas mennyiségű LPS-t bocsátanak ki, amely zsírban oldódó lévén  bejuthat a portális vénába, ÉS közvetlenül a vérkeringésbe a nyirokrendszeren keresztül.
   5. Az LPS aktiválja a Toll-like receptor 4-et (TLR4) a máj Kupffer-sejtjeiben.
      1. Az oxidatív stresszről és a zsírmájbetegségről szóló első cikkemben írtam arról, hogy ez mennyire pusztító. NF-kB szabadul fel, amely olyan citokineket toboroz, mint a TNF-α, Il-6, Il-1b stb.
      2. Ez közvetlenül károsítja a hepatocitákat az oxidáció és a gyulladás révén.
      3. Ez különösen a NAFLD NASH-ba (fibrózisba) történő progresszióját okozza, ahogy a fenti képen 1 óránál látható, mivel a máj folyamatos citokinekkel való elárasztása hegesedést okoz.
      4. Ezt szépen szemléltetve láthatod az alábbi képen.

 

 

 

3. 1. 4a. rész. Hogyan szabályozza az epe a bélmikrobiomot és fordítva

       

      Ne feledd, hogy az epe az, ahogyan a máj kommunikál a bélrendszerrel.

      *Kulcsfogalom: A 3. szakaszban leírtakon túl az epe közvetlen szerepet játszik abban is, hogy mely mikrobiális fajok szabadulnak fel. Az epesavak vagy hidrofilek (vízben oldódók), vagy hidrofóbok (víztaszítóak, mint a mosogatószer). E két tényező egyensúlya kulcsfontosságú a megfelelő anyagcsere-jelzéshez, amint azt fentebb leírtam. A másodlagos epesavak általában hidrofóbabbak.

      Amikor a bélrendszer diszbiózisba kerül, még a korábbi állapotokban is, ahogy a szakasz elején található ábra is mutatja, az elsődleges és másodlagos epesavak egyensúlya eltolódik. Ez azért van, mert a hasznos baktériumok kevesebb mennyiségben vannak jelen, mint a proteobaktériumok, például az E. coli és az Enterobacter. Az eltolódás azt jelenti, hogy TÖBB másodlagos epesavak termelődnek, és az arány már nem helyes. Talán még ennél is jelentősebb, hogy a másodlagos epesavak jellege hidrofóbabbá válik. Ezek ezután felszívódnak a májba. Ennek azonban számos következménye van:

      Először is, közvetlen károsodás és gyulladás lép fel a májban. Per Wei és munkatársai, 2020

      A másodlagos epesavban található hidrofób epesav (mint például a DCA) citotoxikus, és a máj általi reabszorpció után májsejt-károsodást okozhat ( Xie et al., 2016 ). (11)

      A gyulladás súlyosbodó zsírmájhoz vezet, ami szörnyű módon befolyásolja az epetermelést.

      Másodszor , az epesavak helytelenül konjugálódnak, nagyobb hangsúlyt fektetve a tuarin konjugációra. Ez teszi lehetővé kifejezetten a Bilophilia Wadsworthia szaporodását. Ez a faj természetesen mindig jelen van, de amikor a normál tartományán kívülre terjed,

      „A NAFLD-betegeken végzett nagy áteresztőképességű szekvenálási vizsgálatok a … Bilophila szintjének emelkedését mutatták ki, amelyek elősegítik az endotoxin és az endogén etanol termelését.” (2)

      és „kimutatták, hogy a B. wadsworthia szinergikus hatást fejt ki … fokozza a gyulladást, a bélbarrier diszfunkcióját és az epesav-anyagcsere zavarát, ami magasabb glükóz-anyagcsere zavarhoz és májzsírosodáshoz vezet ” (12)

      Így látható, hogy egyetlen faj, aminek a működésképtelensége miatt etanolt, endotoxint (azaz LPS-t), gyulladást, szivárgó bél szindrómát, inzulinrezisztenciát, sőt még epesav-diszfunkciót és zsírmáj-elzsírosodást (zsíros májgyulladást) is termel.

      Harmadszor , a hidrofób epe keverék gyakran TÖBB nem konjugált epesavat tartalmaz. Ez azt jelenti, hogy sem a glicinhez, sem a taurinhoz nem kötődnek. Ezek általában mérgezőbbek a májra nézve, miután újrahasznosulnak, de lehetővé teszik a rossz bélbaktériumok elszaporodását is. Ezek viszont közvetlenül befolyásolják a bélbarriert az alábbiak révén:

      • a nyálkahártya elvékonyodása
      • a zonulin expressziójának növekedése
      • károsítja az occludint és a cluaudint
      • közvetlenül károsítja a hámréteget (a bélnyálkahártyát)

      Mindezek a tényezők lehetővé teszik, hogy több Gram-negatív baktériumfaj szaporodjon el, miközben a bifidobaktériumok és a laktobacillusok száma csökken. Ez azért fontos, mert a Gram-negatív baktériumok termelnek etanolt és LPS-t.

      *A szabályozatlan epetermelés kulcsfontosságú összetevője nem képes hatékonyan szabályozni a mikrobiális populációt, ami diszbiózist okoz/súlyosbítja azt, és lehetővé teszi az LPS-t és etanolt termelő fajok elszaporodását.

 

4a. rész. PAMP-ok és DAMP-ok. Dupla baj a májjal

3. Nézd meg újra a képet. Látható, hogy az epe megfelelő áramlása gátolja a „PAMP-ok és DAMP-ok transzlokációját”. Sajnos ennek az ellenkezője igaz. A szabályozatlan epeáramlás, ahogy azt már megbeszéltük, NÖVELI ezek transzlokációját. Ez a gyulladás és az immunrendszer aktiválódásának egyik fő mozgatórugója, és különösen a fibrózis egyik mozgatórugója a NAFLD NASH-ba történő progressziójában. Bontsuk ezt le.A PAMP-ok alapvetően a bakteriális kórokozók apró darabjai. Ezek lehetnek ostorok (a baktériumok úszkálását lehetővé tevő farok), a baktérium magjából származó DNS, az LPS, amelyről már beszéltünk, vagy peptidoglikánok (a baktériumsejtfal egy másik része, hasonló az LPS-hez). Egészséges bélrendszerben alacsony számban vannak jelen, és a széklettel együtt elsodorja őket a szervezet, akárcsak az LPS. Amikor diszbiózis lép fel, megnövekedett proteobaktériumokkal és megnövekedett bélpermeabilitással, ezek a baktériumdarabok a belek lumenéből a májba „áthelyeződnek” a portális vénán keresztül. Ott mindenféle pusztítást végeznek a májban az immunválasz kiváltásával. Alapvetően a máj azt hiszi, hogy baktériumok támadják meg, és az immunrendszert a védekezésre készteti az immunrendszer őrzőin, a Toll-szerű receptorokon keresztül.
   • A peptidoglikánok aktiválják a Toll-like receptor 2-t (TLR2), és zsírlerakódást, valamint a TNF-α és az Il-1b expresszióját okozzák.
   • A flagellumok aktiválják a TLR5-öt, amely aktiválja az Nf-kB-t, ami gyulladásos citokinek felszabadulását okozza.
   • A bakteriális DNS aktiválja a TLR9-et. Ez stimulálja az NLR receptort, amiről az első zsírmájbetegségről szóló cikkemben írtam, ami viszont létrehozza az inflammaszómát, ami a kapáz-1 enzimen keresztül fibrózist okoz.

DAMP-ok. Erről a témáról részletesen írtam az első, zsírmájbetegségről szóló cikkemben, ezért itt csak röviden fogok rá kitérni. A DAMP-ok „A károsodáshoz kapcsolódó molekuláris mintázatok (DAMP-k) endogén veszélyes molekulák, amelyek a sérült vagy elhaló sejtekből szabadulnak fel, és a mintázatfelismerő receptorokkal (PRR) kölcsönhatásba lépve aktiválják a veleszületett immunrendszert.” (13). Ilyenek például a mitokondriális ATP, a húgysav, a HMGB1, a szabad zsírsavak stb., amelyek a hepatociták károsodásakor szabadulnak fel, akár inzulinrezisztencia, akár PAMP miatt, gyulladásos immunválaszt okozva.

A DAMP-ok aktiválják az NLRP3 inflammaszómát, amely szintén aktiválja a kaszpáz-1-et, ami az Il-18 és az Il-1b érését okozza. Ezek ezután piroptózist okoznak, ami az apoptózishoz hasonló, mivel sejthalál, de az apoptózissal ellentétben, amely egészséges és a sejtek egészségéhez szükséges, a piroptózis mindig patogén, betegséget okozó módon történik. Ez ezután a máj csillagsejtjeit fibroblasztokká alakulásra készteti, és elkezdik termelni a kollagént; így kezdődik a fibrózis.

*Főbb tanulság: A PAMP és a DAMP kétlépcsős folyamatban keletkezik, amikor a baktériumdarabkák a májba jutnak, és gyulladásos immunválaszt váltanak ki, ami károsítja a májsejteket. A sérült sejtek DAMP-kat szabadítottak fel, amelyek szintén immunválaszt váltanak ki, súlyosbítva a gyulladást, és fibrózis kialakulásához vezetnek. Így válik a NAFLD NASH-vá. Ez az oka annak is, hogy a másik kezelése is kudarcot vallott. Ha folyamatosan PAMP és DAMP okozta gyulladása van, a többi gyógymód nem lesz olyan hatékony.

 

Jogi nyilatkozat – Hormon és Egyensúly

A Hormon és Egyensúly weboldalon és blogon közzétett tartalmak kizárólag tájékoztató és ismeretterjesztő célt szolgálnak. Nem minősülnek orvosi diagnózisnak, kezelésnek vagy személyre szabott tanácsadásnak. Az oldalon található információk nem helyettesítik az orvos, dietetikus vagy más egészségügyi szakember vizsgálatát és szakmai véleményét. A cikkekben szereplő tanácsok, információk és javaslatok saját felelősségre alkalmazhatók. Egészségügyi problémák, tünetek, gyógyszerszedés vagy speciális étrend esetén minden esetben konzultálj orvossal vagy más szakemberrel.Az oldalon esetleg bemutatott termékek nem minősülnek gyógyszernek vagy gyógyhatású készítménynek, és nem tulajdonítunk nekik gyógyító hatást. Használatuk kizárólag saját felelősségre, szakemberrel egyeztetve történjen.

Konzultációra  bejelentkezés: +36203450900

Időpontfoglalás: app.minup.io/book/meszaros-marianna