Szelep szerepe a SAMe/SAH arány csökkentésében
A GNMT elsődleges szerepe a glicin metilezése, a szarkozin termelése. A GNMT enzim nyomáscsökkentő szelepként működik, amely csökkenti a SAMe szintjét, és ezt a pentaglutamált 5-MTHF szintje szabályozza.
Az S-adenozil-metionin szintje szignifikánsan csökkent (GNMT– vs. GNMT+ sejtek = 3195,8 ± 114,1 vs. 2313,4 ± 134,0 [pmol/mg fehérje], P < 0,001) , az S-adenozil-homocisztein szintje pedig nőtt (GNMT– vs. GNMT+ sejtek = 18,2 ± 1,2 vs. 36,1 ± 0,8 [pmol/mg fehérje], P = 0,003) a GNMT expressziója hatására. ( R1 )
A glicin-N-metiltranszferáz egy szabályozó enzim, amely a folsav gátló hatásának köszönhetően közvetíti a metilcsoportok elérhetőségét. ( R2 )
A GNMT fokozhatja a folsav-retenciót
Összefoglalva, bebizonyítottuk, hogy a GNMT expressziója növeli a sejtek metil-folát-retencióját, és a visszatartott folátok hatékonyan felhasználódnak abban az egyetlen biokémiai reakcióban, amelyben az 5-metil-THF részt vesz. ( R1 )
Jelen tanulmányunkban számos eredményt mutattunk be. (a) A GNMT helyreállítása a csökkent GNMT-tartalmú sejtekben javíthatja az intracelluláris folsav státuszt. (b) A GNMT expressziója növelheti az 5-metilTHF-függő metabolikus fluxusokat a GNMT-hiányos sejtekben. ( R1 )
Az in vivo GNMT expressziója javítja a folsav státuszt, feltehetően a májban való fokozott retenció és biohasznosulás miatt. (f) A GNMT in vivo lebomlása specifikusan csökkenti a máj folsavszintjét és a metilfolát-függő metionin-szintáz expresszióját a májban. ( R1 )
A GNMT 5-MTHF-et adományozhat más enzimeknek
A GNMT egy széles körben ismert folátkötő fehérje, amely érzékeny az 5-metil-THF poliglutamátok gátlására (40). Jelen tanulmányban új in vivo és in vitro bizonyítékokat szolgáltatunk arra vonatkozóan, hogy az 5-metil-THF-hez kötődve a GNMT rezervoárként szolgálhat az intracelluláris folát számára, amelyet tovább lehet hasznosítani folátfüggő reakciókban, beleértve a homocisztein remetilációját is . Bizonyítékokat szolgáltatunk arra, hogy a GNMT expressziója a folátot a májban tartja. ( R1 )
A GNMT a pentaglutamátot részesíti előnyben
Az 5-metiltetrahidrofolát mono- és pentaglutamát formájának kötődése azonos az enzim acetilezett és nem acetilezett formái esetében, azonban a pentaglutamát forma mindkét esetben szorosabban kötődik, mint a monoglutamát forma . ( R2 )
Az acetilezés fokozza a folát általi gátlást
Bár a folátok kötődése hasonló az enzim acetilezett és nem acetilezett formái esetében, az enzimaktivitás gátlása jelentősen eltér. Az enzim natív, N-acetilezett formája 50%-os gátlást mutat 1,3 mikroM pentaglutamát koncentrációnál, míg a rekombináns nem acetilezett forma 50%-os gátlást mutat 590 mikroM-nál . ( R2 )
Az acetilezés úgy tűnik, hogy 453-szorosára növeli az enzim folátok általi gátlását (ez szignifikáns), így nagyon érzékeny az 5-MTHF-re.
A folsavszint befolyásolhatja az MS (MTR) expresszióját
Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy az alacsony folsavbevitel magasabb betainigényhez és csökkent MTR-expresszióhoz vezetett egerekben (32). Kiadatlan munkánk azt is jelezte, hogy a folsavmegvonás alacsony májfolát-koncentrációt, csökkent MTR-fehérjét és csökkent folátfüggő homocisztein-remetilációs fluxust okoz egerek májában. ( R1 )
A mitokondriális GNMT szabályozza a komplex II aktivitását az ETC-ben
A GNMT kölcsönhatásba lép a mitokondriális II. komplexszel, és a GNMT expressziója közvetlenül befolyásolja a zsírsav-oxidációt:
Ez azt jelzi, hogy a GNMT helyreállítása anti-miR-873-5p terápiával elegendő a metionin és az egyszénatomos anyagcsere helyreállításához a májban. Összességében ezek az eredmények fokozott fluxust mutatnak az egyszénatomos anyagcserén belül, különösen a mitokondriumokban bekövetkező lépésekben, a mitokondriális GNMT helyreállítása után.
Összességében ezek az eredmények, valamint a GNMT CII-ben történő lokalizációja új összefüggésre utalnak a mitokondriális egy szénatomos anyagcsere és a GNMT által szabályozott ETC-funkcionalitás között. ( R4 )
A FAO-hoz való csatlakozás a következőképpen írható le:
Az egy szénatomos anyagcsere különböző metabolitjai, beleértve a szarkozint és a dimetilglicint (DMG), a szarkozin-dehidrogenáz (SARDH), illetve a dimetilglicin-dehidrogenáz (DMGDH) metabolizálhatók FADH2-t termelő reakciókban, amelyekben két e− ubikinonná alakul az ETC-n belül.
Ezeket a reakciókat elektronátviteli flavoprotein: ubikinon-reduktáz rendszernek (ETF:QO) nevezik, és a mitokondriumokban mennek végbe, összekapcsolva a FAO-t, az ETC-t és az egy szénatomos anyagcserét. ( R4 )
Kétes állítások
A nukleáris GNMT gátolhatja a Nrf2 expresszióját (félreértett)
Az egyik tanulmány meglehetősen megkérdőjelezhető állítást tartalmaz, miszerint a GNMT gátolja az Nrf2-t:
Érdekes módon a nukleáris GNMT kölcsönhatásba lép az NRF2-t kódoló gének promóter régiójával ( 79 ) ( R3 ).
Míg a hivatkozott cikk csak további kutatásokat javasol, ha a GNMT és az Nrf2 között bármilyen kölcsönhatás van:
Ezért érdekes megvizsgálni, hogy ezek a gallotanninok képesek-e gátolni az NRF2 aktivitását HCC sejtekben. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 40-es és 43-as vegyület, a két legerősebb GNMT induktor, szintén gátolta az NRF2 aktivitását a Huh7 sejtekben. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a PGG szenzitizáló képessége az NRF2 aktivitására gyakorolt gátló hatásának tulajdonítható . Azonban további vizsgálatokra van szükség a mögöttes mechanizmusok tisztázásához. ( R )
Bár a kumarinolignánok ebben a vizsgálatban nem mutattak biológiai hatást a GNMT-promóter és az NRF2 aktivitására, ez arra utal, hogy a kumarinolignánok aktivitását olyan mechanizmusokon keresztül fejthetik ki, amelyek nem érintik ezt a két fehérjét. Tudomásunk szerint ez az első jelentés a növény GNMT-promótert fokozó és NRF2-t gátló aktivitásáról Huh 7 sejtekben. További bizonyítékokra van szükség annak alátámasztására, hogy az E. formosana hasznos-e a HCC-s betegek számára. ( R )
A hivatkozott cikk egy olyan növényről szól, amely kettős hatással van a GNMT-re és az Nrf2-re. Nem a GNMT és az Nrf2 kölcsönhatásáról szól.
Ezért az az állítás, miszerint a GNMT kölcsönhatásba lép az Nrf2 promóter régiójával, kitalált, és nem a hivatkozott cikk tartalmán alapul.
Referenciák
-
Jogi nyilatkozat – Hormon és Egyensúly
-
A Hormon és Egyensúly weboldalon és blogon közzétett tartalmak kizárólag tájékoztató és ismeretterjesztő célt szolgálnak. Nem minősülnek orvosi diagnózisnak, kezelésnek vagy személyre szabott tanácsadásnak. Az oldalon található információk nem helyettesítik az orvos, dietetikus vagy más egészségügyi szakember vizsgálatát és szakmai véleményét. A cikkekben szereplő tanácsok, információk és javaslatok saját felelősségre alkalmazhatók. Egészségügyi problémák, tünetek, gyógyszerszedés vagy speciális étrend esetén minden esetben konzultálj orvossal vagy más szakemberrel.Az oldalon esetleg bemutatott termékek nem minősülnek gyógyszernek vagy gyógyhatású készítménynek, és nem tulajdonítunk nekik gyógyító hatást. Használatuk kizárólag saját felelősségre, szakemberrel egyeztetve történjen.
