Mi az a tetrahidrobiopterin (BH4) és hogyan tudok belőle többet előállítani?

Forrás: Dr. Aaron Gardner, BSc, MRes, PhD

A cikk áttekintésekk áttekintése

A tetrahidrobiopterin (BH4, néha THB) létfontosságú kofaktor számos enzim számára a szervezetben, beleértve azokat is, amelyek részt vesznek a nitrogén-monoxid (NO) képződésében, valamint a kulcsfontosságú neurotranszmittereket, mint a dopamin, a szerotonin és az adrenalin.
Ezenkívül a BH4 a fenilalanin-hidroxiláz által használt kofaktor a fenilalanin tirozinná alakításában, majd a tirozin-hidroxiláz (TH) általi DOPA-vá, a dopamin prekurzorává történő átalakításában.
Az alacsony BH4-szint számos egészségügyi problémával hozható összefüggésbe.
Tanulmányok kimutatták, hogy a metilfolát-kiegészítés növelheti a BH4-szintet azáltal, hogy megakadályozza annak BH2-vé történő oxidációját, és NOS enzimekkel kiegészíti a BH4 aktivitását, ami tovább megakadályozza a lebomlását.

Megemlített gének

MTHFR

A tetrahidrobiopterin (BH4, néha THB) létfontosságú kofaktor számos enzim számára a szervezetben, beleértve azokat is, amelyek részt vesznek a nitrogén-monoxid (NO) képződésében, valamint a kulcsfontosságú neurotranszmittereket, a dopamint , a szerotonint és az adrenalint.1

A BH4 kritikus szerepet játszik mind a szív, mind a kognitív egészségben. E fontos szerep miatt sokan szednek a BH4-szintet támogató táplálékkiegészítőket, és gyakran tárgyalják az egy szénatomos vagy folát ciklussal együtt. Mielőtt rátérnénk a BH4-hiány és -kiegészítés egészségügyi hatásaira, valamint az egy szénatomos (folát-) ciklussal való kölcsönhatásaira, nézzük meg részletesebben, hogyan keletkezik a BH4, és hogyan működik a szervezetben.

BH4 bioszintézis és aktivitás

A BH4 a nagy mennyiségben előforduló, egyszerű GTP molekulából képződik egy háromlépéses folyamatban, ahol minden lépést más enzim katalizál; a GTP ciklohidroláz I (amelyet a GCH1 gén kódol ), a piruvoil-tetrahidropterin szintáz ( PTS ) és a szepiapterin reduktáz ( SPR ) .2

Ezen gének bármelyikének patológiás mutációja BH4-hiányhoz vezethet, egyelőre nem világos, hogy vannak-e olyan polimorfizmusok, amelyek enyhébb funkciócsökkenést eredményeznek. Az útvonaldiagram a GTP BH4-gé alakításában részt vevő három enzimet mutatja.

 

BH4 mint kofaktor

A BH4 fontos kofaktorként működik számos folyamatban a szervezetben.

A BH4 segíti a nitrogén-monoxid termelődését

A BH4 számos enzim fontos kofaktora, beleértve a nitrogén-monoxid-szintázt ( NOS )1-3 , amely felelős az arginin nitrogén-monoxiddá („NO”) alakításáért. A NO létfontosságú a vérnyomás szabályozásában a szervezetben.3

A BH4 segíti a szerotonin termelődését

A BH4 a triptofán-hidroxiláz (TPH) kofaktora is, amely a triptofánt szerotonin neurotranszmitterré alakítja . Valószínűleg már hallott a szerotoninról , amely fontos szerepet játszik az izommozgás és a hangulat szabályozásában.

A BH4 szerepet játszik a dopamin termelésében

Ezenkívül a BH4 a fenilalanin-hidroxiláz által használt kofaktor a fenilalanin tirozinná alakításában , majd a tirozin-hidroxiláz (TH) általi DOPA-vá, a dopamin prekurzorává történő átalakításában.

 

A dopamin önmagában is fontos neurotranszmitter, de noradrenalinné és adrenalinná is átalakulhat. Az ezeket a reakciókat szabályozó enzimek egyaránt a BH4-et használják kofaktorként. 6 A BH4 kulcsfontosságú kofaktor számos fontos enzim számára, amelyek részt vesznek a neurotranszmitterek képződésében és a vérnyomás szabályozásában.

BH4-helyreállítás

Amikor kofaktorként használják ezekben a reakciókban, a BH4 redukálódik egy BH2-nek vagy dihidrobiopterinnek nevezett molekulává.7

BH4 és NOS szétkapcsolás

A BH2 egy érdekes termék, mivel kofaktorként is funkcionálhat a különféle NOS enzimek számára. Míg azonban a NOS a BH4-gyel összekapcsolódva az arginint NO-vá alakítja, a NOS a BH2-vel összekapcsolódva szuperoxidok és hidrogén-peroxid képződését segíti elő, amelyek két erősen mérgező vegyület, és a BH4-hiány számos tünetével összefüggésben állnak.8

A BH2 visszaalakul BH4-é

A szuperoxid termelődésének elkerülése érdekében a szervezetben a BH2 gyorsan visszaalakul BH4-gé a dihidropteridin-reduktáz (QPDR) enzim hatására.9

Egy másik enzim, a dihidrofolát-reduktáz (DHFR), amely szerepet játszik az egy szénatomos (folát) ciklusban, szintén kimutatta, hogy képes a BH2-t BH4-gé alakítani, és az alábbiakban a QPDR és a DHFR közötti kölcsönhatást tárgyalom.10 A QDPR az az enzim, amely jellemzően visszaalakítja a BH2-t BH4-gé, azonban a DHFR enzim is hasonló aktivitást mutatott.

BH4-hiány és emelkedett BH2-szint

A BH4-hiány extrém esetei
A BH4-hiányt gyakran a vérben lévő magas fenilalanin-szint (egy aminosav, amelyet enzimek a BH4-et felhasználva tirozinná, majd végül dopaminná alakítanak) alapján diagnosztizálják. A BH4-hiányt súlyos anyagcserezavarként ismerik fel, amelyet jellemzően életkor elején észlelnek súlyos egészségügyi problémák miatt.11 Ez a felhalmozódás az intellektuális fejlődés károsodásához és az izomkontroll elvesztéséhez vezet. Továbbá a BH4 hiánya rontja az ingerületátvivő anyagok képződését és a NOS általi NO-termelést, ami neurológiai és szív- és érrendszeri problémákhoz vezethet, amelyekről John korábban már beszélt.12

BH4 és az egy szénatomos (folát) ciklus

Fogadok, hogy most azt kérdezed: „hogyan kapcsolódik ez a folátciklushoz?” Nos, a válasz elég egyértelmű, de megérteni, hogy ez mennyire releváns számodra, már egy kicsit bonyolultabb.

A QDPR az az enzim, amely jellemzően felelős a BH4 kinyeréséért a redukált BH2 formából.13
Tanulmányok azonban kimutatták, hogy a DHFR enzim is képes erre a helyreállítási tevékenységre.
A DHFR, akárcsak az MTHFR , az egy szénatomos útvonalon található enzim, innen ered a nevükben mutatkozó hasonlóság. Hatásuk azonban meglehetősen eltérő.14
A DHFR a folsavciklus elején, az MTHFR a végén található.
Míg az MTHFR felelős az 5,10-metilén-tetrahidrofolát (MeTHF) 5-metil-tetrahidrofoláttá (MTHF) történő átalakításáért , a DHFR a DHF-et THF -fel alakítja át.19
A THF-et, a MeTHF prekurzorát, gyakran az egy szénatomos ciklus kiindulópontjának tekintik, mivel itt jut be a rendszerbe az étrendi folát , így a DHFR aktivitása kulcsfontosságú a ciklus aktivitásának fenntartásában.
Azonban az étrendi folát nem az egyetlen DHF-forrás; a MeTHF felhasználható közvetlenül a DNS építőköveit képező nukleinsavak előállítására irányuló reakciókban, ahelyett, hogy az MTHFR használná.
Amikor DNS-t állítunk elő belőle, a MeTHF DHF-fé alakul, így a DHFR is szerepet játszik a helyreállításban. Meglehetősen összetett megérteni, hogyan kapcsolódnak egymáshoz a dolgok, ezért az alábbi, a fent tárgyalt dolgokat összefoglaló útvonaldiagram hasznosnak bizonyulhat.

 

A DHFR helyettesítheti a QDPR aktivitását

Most, hogy tudjuk, mi a DHFR „normális” funkciója, nézzük meg az „alternatív” aktivitását. Amint azt fentebb említettük, számos tanulmány kimutatta, hogy a DHFR képes újrahasznosítani a BH2-ből a BH4-et. Xu és munkatársai15 részletesen vizsgálják a szerepét, és megpróbálják megérteni, hogyan hatnak egymásra a QDPR és a DHFR. A QDPR génnel teljesen hiányzó egereken a szerzők felfedezték, hogy a DHFR képes beavatkozni és helyettesíteni a DHFR aktivitását.

Van azonban néhány fenntartás, ami a tanulmánnyal jár.

Először is, a DHFR affinitása a BH2 iránt sokkal alacsonyabb, mint a DHF iránt, így a szerzők azt feltételezik, hogy a DHFR újrahasznosítási aktivitása csak akkor aktiválódik, ha a BH2 szintje magas. Másodszor, a szerzők azt is állítják, hogy az egér DHFR affinitása a BH2 iránt sokkal magasabb, mint az emberi formáé. Tehát, bár a DHFR képes lehet beavatkozni a BH2 BH4-gé alakításában, jelentősége sokkal alacsonyabb lehet.

Végül a szerzők kimutatják, hogy a magas BH2-szint a THF hasznosulásának csökkenéséhez is vezet. Ennek logikus magyarázata az lenne, hogy a DHF > THF aktivitás csökken, mivel a DHFR BH2-t > BH4-é alakít. Úgy tűnik azonban, hogy ez nem így van. A szerzők nem tudták pontosan meghatározni, hogy ezek hogyan kapcsolódnak egymáshoz, de feltételezték, hogy a BH2 feleslege hatással lehet más enzimek, például az MTHFR aktivitására .

Fedezd fel a mikrotápanyag-útvonalakat

Folát és BH4 kiegészítők kapcsolata

A fenti adatok kapcsolatot mutatnak a két útvonal között, de van-e bizonyíték arra, hogy az étrend megváltoztatása vagy a táplálékkiegészítés pozitív hatással lehet? Ha a BH2-szint magas, akkor a THF-szint csökkenni látszik.16 A BH2-szint azonban csak a QDPR teljes hiányában éri el ezt a súlyosan magas szintet, ami nem vonatkozik az itt olvasók egyikére sem. A BH4-gyel történő kiegészítés növelheti a BH2-szintet, de nincs bizonyíték arra, hogy ennek negatív egészségügyi hatása lenne, vagy pozitív hatása lenne a folsav aktivitására. Nézzük meg másképp.

A BH4 alacsony szintje számos egészségügyi problémával hozható összefüggésbe . Növelheti-e a BH4-szintet az MTHF-fel (az előnyben részesített kiegészítő formával) történő kiegészítés? Érdekes módon lehetségesnek tűnik, bár a hatás nem a QDPR-en vagy a DHFR-en keresztül megy végbe. Ehelyett a tanulmányok kimutatták, hogy az MTHF-kiegészítés növelheti a BH4-szintet azáltal, hogy megakadályozza annak BH2-vé történő oxidációját, és a BH4 aktivitásának NOS enzimekkel történő kiegészítésével tovább megakadályozza a lebomlását.17 18

Ezért az MTHF-kiegészítés önmagában vagy a BH4-gyel együtt előnyösnek bizonyulhat azok számára, akiknek alacsony a BH4-szintjük.

Záró gondolatok

Mint mindig, fontos hangsúlyozni, hogy ezen kölcsönhatások és tevékenységek kutatása viszonylag új. A különböző enzimek és útvonalak kölcsönhatásának megértése összetett tanulmány, így míg egyeseknél megfigyelhetők jótékony hatások, másoknál nem feltétlenül.

A BH4-hiányosaknál a legkézenfekvőbb célpont a közvetlen BH4-kiegészítés. Egyes fórumozók azonban kisebb mellékhatásokról számolnak be. Ezekben az esetekben az MTHF-fel történő közvetett kiegészítés bizonyos esetekben előnyösebbnek bizonyulhat.

Megemlített gének

MTHFR

Szerkesztői források és tényellenőrzés
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16584085
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10727395
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16373196
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11747434
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3065393/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27491309
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19293532
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC21319/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9744478
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6572916
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14705166
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12003346
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9744478
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6572916
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15139807
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25240194
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16940192
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10850963