Angiogenezis: az új vérerek képződése és szerepe a szervezetben

Forrás: Pete Wurst

A daganatos érképződés biológiája és a lehetséges beavatkozások

Egy mikroszkopikus rákos sejtcsoport – még akkor is, ha rendelkezik minden olyan veszélyes mutációval, amelyet a genetikai szekvenálás azonosítani képes – a környező szövetekből történő oxigén- és tápanyagdiffúzió révén önmagában nem képes körülbelül 1–2 milliméternél nagyobb átmérőre növekedni. Ekkora méretnél a sejtcsoport közepén elhelyezkedő sejtek oxigén- és tápanyaghiányt kezdenek szenvedni.

Azok a daganatok, amelyek klinikai értelemben vett rákká válnak – vagyis képalkotó vizsgálattal kimutathatók, tüneteket okoznak, illetve távoli szervekbe terjednek –, a forrás megfogalmazása szerint szinte kivétel nélkül átlépik azt a határt, amelyet a kutatók angiogén kapcsolónak (angiogenic switch) neveznek.

Ezt a folyamatot angiogenezisnek, vagyis új vérerek képződésének nevezzük. A daganatbiológia egyik legalaposabban vizsgált folyamata, amely egy egész gyógyszercsoport fejlesztésének alapjául szolgált.

A terület egyik legjelentősebb kutatója Judah Folkman volt. Ő 1971-ben azt a hipotézist fogalmazta meg, hogy a daganatok növekedése függ az angiogenezistől. Elképzelését a tudományos közösség kezdetben elutasítóan fogadta, mára azonban a modern onkológia egyik alapvető felismeréseként tartják számon.

Ez az útmutató bemutatja:
– az angiogenezis biológiáját és a daganatnövekedésben betöltött szerepét;
– a daganatok rendellenes érhálózatának kialakulását és annak jelentőségét;
– a gyógyszeres angiogenezis-gátlás eredményeit és korlátait;
– azokat az integratív megközelítéseket, amelyeknél angiogenezist befolyásoló mechanizmusokat vizsgáltak, különösen a melatonin, az EGCG, a kurkumin, az omega-3 zsírsavak és a böjt esetében.

1. Az angiogenezis biológiája – hogyan képződnek új vérerek?

A normális angiogenezis: szigorúan szabályozott folyamat
Az angiogenezis önmagában nem kóros folyamat. Az egészséges emberi szervezet normális működéséhez szükséges, és többek között az alábbi esetekben zajlik:
– embrionális fejlődés során;
– sebgyógyuláskor;
– a menstruációs ciklusban;
– a testmozgás hatására bekövetkező izomalkalmazkodás során.
Egészséges felnőtt szövetekben az angiogenezis rendszerint kikapcsolt, nyugalmi állapotban van. Ezt a proangiogén és az antiangiogén jelzések közötti finom egyensúly biztosítja.
– Proangiogén jelek: új vérerek képződését serkentő molekulák.
– Antiangiogén jelek: az új vérerek kialakulását gátló molekulák.

Ezt az egyensúlyi állapotot angiogén homeosztázisnak is nevezik.
Amikor a szövetnek valóban új erekre van szüksége – például egy seb gyógyulásakor vagy az alkalmazkodó izomzatban –, a proangiogén jelek átmenetileg túlsúlyba kerülnek. Új erek képződnek, hogy kielégítsék az anyagcsereigényt, majd a folyamat a szükséglet megszűnésével visszatér a nyugalmi állapotba.
Egészséges élettani körülmények között tehát ez önkorlátozó folyamat: a szervezet annyi új eret hoz létre, amennyire szüksége van, majd leállítja a további érképződést.

Az angiogén kapcsoló – mi történik a daganatokban?

Judah Folkman 1971-es, a New England Journal of Medicine folyóiratban megjelent alapvető tanulmánya azt vetette fel, hogy a szolid daganatok növekedése az angiogenezistől függ. Az elképzelés szerint a daganatok néhány milliméternél nagyobbra sem képesek növekedni új vérerek bevonása nélkül, függetlenül attól, hány daganatkeltő mutációt hordoznak.
A hipotézis jelentős tudományos kétkedést váltott ki. Folkman több mint egy évtizeden keresztül dolgozott rajta korlátozott szakmai támogatás mellett, mielőtt a bizonyítékok egyre inkább megerősítették volna az elképzelést.
Az angiogén kapcsoló az a pont, amikor a proangiogén és antiangiogén jelzések egyensúlya határozottan az új erek képződése felé billen.
A cikk négy olyan tényezőt emel ki, amely hozzájárulhat ehhez az átváltáshoz.

1. Oxigénhiány – hipoxia

Amikor a daganatsejtek csoportja túlnövekszik azon a méreten, amelynél az oxigén még megfelelően be tud diffundálni a környező szövetekből, a központi sejtek oxigénhiányossá válnak.
Ez aktiválja a HIF-1α nevű transzkripciós faktort (hypoxia-inducible factor 1-alpha), amelyet úgy képzelhetünk el, mint a sejt vészjelző rendszerét.
A HIF-1α közvetlenül serkenti az elsődleges angiogén jelzőmolekula, a VEGF termelődését. A daganat lényegében sürgős üzenetet küld: „Azonnal új vérerekre van szükségem!”

2. Onkogének aktiválódása

A rák kialakulását és növekedését elősegítő mutált gének, például a RAS és a MYC, közvetlenül is fokozhatják az angiogén jelzések termelődését.
Ez még azelőtt megtörténhet, hogy jelentős oxigénhiány alakulna ki. Az agresszív daganatok tehát már azelőtt megkezdhetik saját vérellátásuk kiépítését, hogy kinőnék a rendelkezésükre álló oxigénellátás lehetőségeit.

3. A tumorszuppresszorok működésének elvesztése

A p53 az emberi daganatokban gyakran mutálódó tumorszuppresszor gén. Normális körülmények között az angiogenezist is gátolja: elősegíti például a trombospondin-1 nevű fehérje termelődését, amely természetes fékként hat az új erek képződésére.
Ha a p53 mutáció miatt elveszíti működését, ez az angiogenezist fékező mechanizmus is gyengülhet. Ezzel egyidejűleg a sejtciklus szabályozása is sérülhet, ami kétirányú növekedési előnyt jelenthet a daganat számára.

4. Krónikus gyulladás

A PGE2 nevű gyulladásos jelzőmolekula közvetlenül fokozhatja a VEGF kifejeződését a daganatsejtekben és a környező szövetekben.
A cikk a krónikus gyulladást az angiogén kapcsoló egyik jelentős környezeti befolyásoló tényezőjeként tárgyalja.

A daganatos angiogenezis molekuláris mechanizmusa

A VEGF, vagyis a vascular endothelial growth factor – magyarul vaszkuláris endoteliális növekedési faktor – a daganatbiológia egyik legfontosabb érképződést serkentő jelzőmolekulája.
Úgy tekinthetünk rá, mint az „építs új vérereket” üzenetre.

A VEGF több formában létezik:
– VEGF-A: az új vérerek képződésének elsődleges serkentője.
– VEGF-C és VEGF-D: főként új nyirokerek képződését segítik elő, ami a nyirokrendszeren keresztüli daganatterjedés szempontjából fontos.
A VEGF az endotélsejtek felszínén található receptorokhoz kötődik. Az endotélsejtek alkotják az erek belső felszínét bélelő sejtréteget.
A kötődés hatására ezek a sejtek osztódni kezdenek, a VEGF jelzése felé vándorolnak, majd új érstruktúrákba rendeződnek. A VEGF így egyfajta irányjelzőként vonzza a vérerek kialakításában részt vevő sejteket a daganat felé.

Az érképződés folyamata több egymást követő lépésből áll:
1. Az ér falának fellazítása. Mátrix-metalloproteinázoknak nevezett enzimek részben lebontják a meglévő ér falát körülvevő szerkezeteket, lehetővé téve az új ér növekedésének megindulását.
2. A vezetősejtek megjelenése. A növekvő érhajtás elülső részén elhelyezkedő, úgynevezett tip cells sejtek érzékelik a VEGF koncentrációgradiensét, és a daganat irányába nyúlványokat képeznek.
3. A követő sejtek szaporodása. A vezetősejtek mögött található stalk cells sejtek osztódnak, ezzel növelve a fejlődő ér hosszát.
4. Az ér üregének kialakulása. A sejtek olyan szerkezetet hoznak létre, amelyen keresztül megindulhat a véráramlás.
5. Az ér stabilizálása. A pericitáknak nevezett támasztósejtek körülveszik az új eret, stabilizálják azt, és segítenek helyreállítani az érfal szerkezeti integritását.

A VEGF mellett más proangiogén jelzések is fontosak, például a fibroblaszt-növekedési faktor (FGF), a vérlemezkékből származó növekedési faktor (PDGF) és az interleukin-8 (IL-8). Utóbbi különösen jelentős lehet a gyulladás által vezérelt angiogenezisben. E jelzések sokfélesége magyarázza, hogy egyetlen jelzőút blokkolása gyakran csak átmeneti eredményt hoz: a daganat más molekuláris útvonalakat is igénybe vehet.

A daganatos vérerek rendellenes szerkezete

A daganatok érhálózata alapvetően eltér az egészséges szövetek ereitől. Ennek jelentős klinikai következményei vannak.
– Kanyargós, rendezetlen érhálózat: a daganatos erek szabálytalanul ágaznak el, és szerkezetük kaotikusabb, mint az egészséges ereké. Ez olyan, mintha egy gondosan megtervezett városi úthálózat helyett összevissza kialakított utak rendszerét látnánk.
– Fokozott áteresztőképesség: a daganatos endotélsejtek között rések és szabálytalan kapcsolatok alakulhatnak ki. Emiatt folyadékok és fehérjék szivároghatnak a környező szövetekbe. A szöveti nyomás növekedése akadályozhatja az immunsejtek bejutását és a kemoterápiás gyógyszerek daganat belsejébe történő eljutását.
– Hiányos szerkezeti támasztás: a periciták nem fedik megfelelően az ereket, és az alapmembrán is hiányos vagy elégtelen lehet. Emiatt az erek törékennyé válnak, és a gyorsan növekvő daganat nyomása alatt összeomolhatnak.
– Szabálytalan véráramlás: egyes területek túlzott vérellátást kapnak, míg más részek – különösen a daganat belseje – tartós oxigénhiányban maradnak. Ez akkor is előfordulhat, ha a daganatban már kialakultak erek.

A tartós hipoxia folyamatosan aktiválhatja a HIF-1α jelátvitelt, amely további angiogén jelzéseket indít el. Így önfenntartó kör alakulhat ki: az oxigénhiány újabb érképződést serkent, a rendellenes érhálózat azonban továbbra sem biztosít egyenletes oxigénellátást.
A rendellenes érhálózat közvetlenül hozzájárulhat a kezelésekkel szembeni ellenálláshoz is. A kaotikus, szivárgó, rosszul átáramló erek korlátozzák, hogy a véráramon keresztül beadott kemoterápiás szerek milyen hatékonyan jutnak el a rákos sejtekhez.

A sugárterápia hatékonyságát szintén befolyásolhatja az oxigénellátás.

Az oxigén elősegíti a sugárzás által kiváltott DNS-károsodás rögzülését és daganatsejtekre gyakorolt pusztító hatását. Emiatt az oxigénhiányos daganatrégiók gyakran sugárrezisztensebbek.

 Az angiogenezis és a daganat tágabb biológiai környezete

Az angiogenezis nem elszigetelt folyamat. Szorosan összekapcsolódik a daganatok előrehaladásának számos más mechanizmusával.
Az angiogenezis és az áttétképződés kapcsolata
A daganatos új vérerek nemcsak a primer daganat vérellátását biztosíthatják, hanem fizikai útvonalat is teremthetnek ahhoz, hogy a rákos sejtek bekerüljenek a vérkeringésbe, és távoli szervekhez jussanak.
A daganatba behatoló, működő erek hozzáférési útvonalat biztosíthatnak a szisztémás keringéshez.
– A rendellenes, szivárgó érstruktúra megkönnyítheti, hogy a rákos sejtek áthatoljanak az érfalon, és bekerüljenek a véráramba.
– A VEGF-C és VEGF-D által serkentett nyirokérképződés további terjedési útvonalat biztosíthat a nyirokrendszeren keresztül.
– A nyirokcsomók érintettsége számos szolid daganat stádiumának és prognózisának meghatározásában fontos szerepet játszik.

Az angiogenezis és az immunrendszer kijátszásának kapcsolata

A daganat rendellenes érhálózata közvetlenül is hozzájárulhat ahhoz, hogy az immunrendszer ne tudjon hatékonyan fellépni ellene.

1. Az immunsejtek bejutásának akadályozása

Az egészséges erek felszínén olyan molekulák találhatók – többek között ICAM-1, VCAM-1 és szelektinek –, amelyek lehetővé teszik, hogy a vérben keringő immunsejtek megtapadjanak az érfalon, majd belépjenek a szövetekbe.
A daganatos endotélsejtekben ezeknek a tapadást segítő molekuláknak a kifejeződése csökkenhet. Ezt a jelenséget endothelial anergy néven említik.
Ennek következtében a citotoxikus T-sejtek és az NK-sejtek nehezebben juthatnak be a daganat szövetébe.

2. A VEGF közvetlen immunrendszert gátló hatásai

A VEGF nem kizárólag az érképződést serkenti. A cikk szerint közvetlenül is befolyásolhatja az immunrendszer működését:
– gátolhatja a dendritikus sejtek érését, amelyek az antigének bemutatásában játszanak szerepet;
– elősegítheti az immunválaszt elnyomó sejtcsoportok felhalmozódását a daganat környezetében;
– hozzájárulhat az immunellenőrzőpont-molekulák kifejeződéséhez, amelyek fékezik az immunválaszt.
Ez az egyik oka annak, hogy az angiogenezis gátlása és az immunterápia kombinációja fontos kutatási és kezelési iránnyá vált. A VEGF gátlása és az immunellenőrzőpont-gátló gyógyszerek együttes alkalmazása biológiailag indokolható lehet bizonyos daganatokban.

3. Az angiogenezis és a daganatőssejtek kapcsolata

A daganat rendellenes érhálózatában tartósan fennmaradhatnak helyi oxigénhiányos területek. Ezek a hipoxiás mikrokörnyezetek a cikk szerint olyan jelzéseket biztosíthatnak, amelyek elősegítik a kezelésnek ellenálló daganatsejt-populációk, köztük a daganatőssejtek fennmaradását és szaporodását.
A HIF-1α által közvetített jelátvitel szerepet játszhat ezeknek a sejtcsoportoknak a fenntartásában.
Így ugyanaz az oxigénhiány, amely az angiogenezist beindítja, egyes daganatokban olyan mikrokörnyezetet is létrehozhat, amely kedvez a kezelésnek ellenálló sejtek fennmaradásának.

4. Az angiogenezis mint gyógyszeres célpont

Annak felismerése, hogy a daganat növekedése függhet az új vérerek képződésétől, egy teljes gyógyszercsoport kifejlesztéséhez vezetett.
Ezek a kezelések egyszerre mutatják meg az angiogenezis célzásának lehetőségeit és korlátait.
Bevacizumab (Avastin) – az első angiogenezis-gátló daganatellenes gyógyszer
A bevacizumab egy monoklonális antitest, vagyis célzottan előállított fehérje, amely közvetlenül kötődik a VEGF-A-hoz, és semlegesíti azt.
Ezzel megakadályozza, hogy a VEGF-A elérje a vérerek sejtjein található receptorait. Olyan, mintha egy molekuláris szivacs elnyelné a daganat „építsetek nekem új ereket” üzenetét, mielőtt azt a célsejtek fogadni tudnák.
A bevacizumab 2004-ben kapta meg első FDA-engedélyét áttétes vastag- és végbélrák kezelésére. Az engedélyezést egy III. fázisú vizsgálat támasztotta alá, amelyben a standard kemoterápiához adott bevacizumab javította a teljes túlélést.
Ez fontos bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a daganat vérellátásának célzott befolyásolása nem csupán elméleti elképzelés, hanem emberi klinikai eredményekben is megmutatkozhat.
A későbbi tapasztalatok ugyanakkor arra is rávilágítottak, hogy a gyógyszer hatása daganattípusonként eltérő.
Az emlőrák esetében a bevacizumab gyorsított engedélyezést kapott egy köztes végpont – a daganatnövekedés lassulása – alapján. Az engedélyt azonban 2011-ben visszavonták, miután a megerősítő vizsgálatok nem igazoltak teljes túlélési előnyt, miközben az életminőség szempontjából kedvezőtlenebb eredmények is felmerültek.
Ez fontos tanulság az angiogenezis biológiájáról: egy adott daganat VEGF-függősége jelentősen eltérhet más daganattípusokétól, sőt ugyanazon daganattípus egyes betegeinél is különbözhet.
Egyetlen angiogén célpont gátlása tehát nem működik egyformán minden daganatban.
A rezisztencia problémája – miért veszíthetik el hatásukat az angiogenezis-gátló gyógyszerek?
A daganatok az angiogenezis-gátló kezelésekkel szemben is kialakíthatnak rezisztenciát. A forrás ezt gyakran a kezelés megkezdését követő hónapok vagy egy-két év során kialakuló problémaként tárgyalja.

Három fontos mechanizmust emel ki.
1. Alternatív érképződési útvonalak aktiválása
A VEGF gátlása alatt a daganat fokozhatja más proangiogén jelzések termelését, például az FGF, a PDGF vagy az angiopoietin-2 útvonalon keresztül.
Ezeket a gyógyszerek nem feltétlenül blokkolják. A daganat így megkerülheti a gátolt útvonalat, és más mechanizmusok segítségével folytathatja az érképződést.
2. A meglévő erek kihasználása
Egyes daganatok az új erek létrehozása helyett a megtámadott szerv már meglévő érhálózatát használják fel. Ezt vessel co-option jelenségnek nevezik.
A daganat a meglévő erek mentén növekszik, így kevésbé függ az új erek képződésétől. Ez eleve csökkentheti az újér-képződést gátló gyógyszerek hatékonyságát.
3. Fokozott invazivitás és áttétképződés lehetősége
Egyes preklinikai modellekben azt figyelték meg, hogy az angiogenezis-gátló kezelés a daganat növekedésének korlátozása mellett fokozhatja a sejtek invazív viselkedését és az áttétképződésre való hajlamot is.
A feltételezés szerint a helyi vérellátástól megfosztott daganat agresszívebben próbálhat új területekre terjedni.
A forrás hangsúlyozza, hogy ezt a jelenséget emberben nem igazolták egyértelműen jelentős, általános klinikai problémaként. Mindazonáltal fontos korlátja annak az egyszerű elképzelésnek, hogy a daganat vérellátásának elvágása önmagában minden esetben megoldást jelent.

Az érnormalizáció hipotézise

Az angiogenezis-gátlás egyik árnyaltabb megközelítése szerint nem feltétlenül a daganat teljes érhálózatának elpusztítása a cél, hanem annak normalizálása.
A Massachusetts General Hospital kutatója, Rakesh Jain jelentősen hozzájárult ehhez a koncepcióhoz.
A hipotézis szerint az angiogenezis-gátló kezelés megfelelően időzített, átmeneti alkalmazása elsősorban a leginkább rendellenes és kaotikus daganatos ereket ritkíthatja meg, miközben egy működőképesebb, rendezettebb és kevésbé szivárgó érhálózat maradhat fenn.
Ennek lehetséges következményei:
– javulhat a véráramlás;
– csökkenhet a gyógyszerek bejutását akadályozó magas szöveti nyomás;
– mérséklődhet a hipoxia;
– kialakulhat egy olyan időablak, amikor a kemoterápiás szerek és az immunterápiák hatékonyabban jutnak be a daganatba.
Ez a megközelítés fontos szemléletváltást jelent a kizárólagos „éheztessük ki a daganatot” elvtől egy összetettebb stratégia felé, amely az érhálózat szabályozását más kezelésekkel együtt vizsgálja.
4. Integratív megközelítések és az antiangiogén mechanizmusok
A cikk több olyan, integratív megközelítésekben vizsgált beavatkozást mutat be, amelyeknél felmerült az angiogenezis befolyásolásának lehetősége. Ezek közé tartozik a melatonin, a zöld tea EGCG-tartalma, a kurkumin, az omega-3 zsírsavak, a böjt és a módosított citruspektin.
Fontos különbséget tenni egy biológiai mechanizmus laboratóriumi kimutatása és egy daganatos betegek túlélését javító, igazolt klinikai hatás között.

Melatonin

A melatonin a tobozmirigy által termelt hormon, amelynek elválasztása elsősorban sötétben fokozódik.
A forrás szerint több ponton is befolyásolhatja az angiogenezis folyamatát:
– Csökkentheti a VEGF kifejeződését a daganatsejtekben és a daganathoz kapcsolódó immunsejtekben.
– Gátolhatja a HIF-1α működését, amely oxigénhiány esetén elősegíti a VEGF termelődését.
– Közvetlenül is gátolhatja az endotélsejtek szaporodását és vándorlását, vagyis nemcsak az érképződést elindító jelzésekre, hanem az azokra reagáló sejtekre is hathat.
A cikk egy 21 vizsgálatot összesítő metaanalízisre hivatkozik, amelyben a melatonint alkalmazó daganatos betegeknél 34%-os csökkenést figyeltek meg az egyéves halálozásban.
A forrásban megadott, daganatos vizsgálatokban alkalmazott dózis: 20 mg esténként.
Ezt a dózist nem szabad általános, minden daganatos beteg számára megfelelő adagolási ajánlásként értelmezni. A közölt eredmény és annak klinikai alkalmazhatósága az eredeti vizsgálatok ellenőrzését igényli.

EGCG – a zöld tea egyik fő polifenolja

Az EGCG az epigallokatechin-gallát rövidítése, és a zöld tea egyik legfontosabb polifenolos vegyülete.
A cikk az alábbi mechanizmusokat emeli ki:
– Gátolhatja a VEGF-receptorok tirozin-kináz-aktivitását. Ezek a receptorok fogadják a VEGF jelzését, és közvetítik az érképződést elindító folyamatokat.
– Csökkentheti a HIF-1α kifejeződését.
– Gátolhatja az endotélsejtek szaporodását és vándorlását.
A forrás ezt a hatásmechanizmust bizonyos pontokon a hagyományos onkológiában alkalmazott tirozin-kináz-gátlókéhoz hasonlítja, például a szunitinibéhez és a szorafenibéhez. Ez azonban nem jelenti azt, hogy az EGCG ezekkel egyenértékű daganatellenes hatással rendelkezik.
A humán bizonyítékok között a forrás megemlíti a Bettuzzi-vizsgálatot, amelyben zöldtea-katechineket alkalmaztak magas kockázatú férfiaknál a prosztatarák progressziójának vizsgálatára, valamint a krónikus limfocitás leukémiában végzett vizsgálatokat.
A cikkben szereplő dózis: napi 400–600 mg EGCG.
A koncentrált zöldtea-kivonatoknak májkárosító hatásuk is lehet, ezért az ilyen dózisok alkalmazása orvosi egyeztetést igényel.

Kurkumin

A kurkumin a kurkuma egyik aktív vegyülete.
A forrás szerint a VEGF kifejeződését többek között az NF-κB jelátviteli útvonal gátlásán keresztül befolyásolhatja.
Az NF-κB fontos gyulladásos szabályozó rendszer, amely gyulladásos környezetben elősegítheti a VEGF termelődését. A kurkumin NF-κB-re gyakorolt hatása ezért elméletileg csökkentheti a gyulladás által támogatott angiogén jelzéseket.
A cikk több daganatmodellből származó, közvetlen antiangiogén hatásokról is beszámol.
A fő korlátozó tényező a biológiai hozzáférhetőség. A hagyományos kurkuma fogyasztása után a kurkumin vérszintje alacsony lehet. Egyes speciális formulációk – például a liposzómás, nanorészecskés vagy piperinnel kombinált készítmények – növelhetik a felszívódását, de ezek biztonságossága és hatása nem tekinthető automatikusan azonosnak.
A forrásban megadott mennyiség: napi kétszer 1 g, fokozott biológiai hozzáférhetőségű készítményből. Ez a közölt szöveg adata, nem általános kezelési javaslat.

Omega-3 zsírsavak: EPA és DHA

A cikk az omega-3 zsírsavak angiogenezisre gyakorolt lehetséges hatását a gyulladásos jelátvitelhez kapcsolja.
A PGE2 nevű gyulladásos molekula az omega-6 zsírsavak közé tartozó arachidonsavból képződik, és fokozhatja a VEGF kifejeződését.
A forrásban ismertetett mechanizmus szerint az EPA és a DHA verseng az arachidonsavval a sejtmembránok zsírsavkészletében, és ezáltal befolyásolhatja a PGE2 termelődését. A PGE2 mérséklődése elméletileg csökkentheti a gyulladásos eredetű angiogén jelzéseket a daganat mikrokörnyezetében.
A szöveg a PREDIMED-vizsgálatra hivatkozik, amely a mediterrán étrendi mintázat egészségügyi hatásait vizsgálta, és amelyben a forrás szerint az omega-3-ban gazdag ételeket is tartalmazó étrend mellett kedvező daganatos halálozási eredményeket figyeltek meg.
A cikkben szereplő mennyiség: napi 2–4 g EPA/DHA.
Lényeges azonban, hogy egy teljes étrendi mintázat vizsgálatából nem lehet önmagában arra következtetni, hogy az omega-3-kiegészítés különállóan csökkenti a daganatos halálozást.

Böjt és metabolikus korlátozás

A cikk a glükózellátás korlátozását és a ketózis irányába történő anyagcsere-eltolódást a HIF-1α jelátvitelével kapcsolja össze.
A HIF-1α fehérje stabilitását a sejtek anyagcsere-állapota is befolyásolhatja. A forrás elmélete szerint a gyorsan osztódó daganatsejtek magas glükózfelhasználással járó anyagcseréjének mérséklése csökkentheti az oxigénigényt és a HIF-1α stabilizálódását, ezzel pedig az angiogén jelzéseket.
Három megközelítést említ:
– időben korlátozott étkezés;
– havonta ismételt, böjtöt utánzó étrendi ciklusok;
– a szénhidrátbevitel csökkentése.

Fontos korlát: nem igazolt, hogy a böjt vagy a szénhidrátmegvonás önmagában megakadályozza a daganatos angiogenezist, vagy javítja a daganatos betegek túlélését. Daganatos betegeknél a böjt alultápláltságot és izomvesztést is súlyosbíthat, ezért különösen kezelés alatt csak az onkológiai csapattal  és  egészszégügyi szakemberrel egyeztetve mérlegelhető.

Módosított citruspektin

A módosított citruspektin olyan, citrusfélékből származó pektinkészítmény, amelyet a forrás a galektin-3 nevű fehérje működésének befolyásolásával kapcsol össze.
A galektin-3-nak szerepe lehet a daganatsejtek közötti és a környező szövetekhez történő kapcsolódásban, valamint az áttétképződés egyes folyamataiban.
A cikk szerint a galektin-3 az angiogenezist is elősegítheti, így gátlása elméletileg az új vérerek kialakulását is befolyásolhatja.
Ez azonban önmagában még nem bizonyítja, hogy a módosított citruspektin klinikailag jelentős antiangiogén vagy daganatellenes hatást fejt ki emberekben.

5. Az eredmények összegzése – mit támasztanak alá a bizonyítékok?

A forrás egyik központi állítása, hogy a különböző integratív megközelítések több ponton is találkozhatnak ugyanabban a jelátviteli rendszerben.
A melatonin, az EGCG, a kurkumin, az omega-3 zsírsavak és az anyagcsere befolyásolása eltérő kiindulópontokból hathatnak az alábbi folyamatokra:
– a VEGF kifejeződésére;
– a HIF-1α stabilitására és működésére;
– az endotélsejtek szaporodására és vándorlására;
– a gyulladásos jelátvitelre.
A különböző mechanizmusok közötti átfedés tudományosan érdekes, de nem bizonyítja, hogy ezeknek a beavatkozásoknak a kombinációja hatékony daganatellenes kezelést eredményez.
A cikk hangsúlyozza, hogy az egyes beavatkozásokat nem vizsgálták olyan, kifejezetten az antiangiogén klinikai hatás igazolására tervezett, nagyszabású, randomizált vizsgálatokban, amelyek közvetlenül összehasonlíthatók lennének a bevacizumab vizsgálataival.
A bizonyítékok jelentős része mechanisztikus kutatásokból, sejtkultúrás kísérletekből és állatkísérletekből származik. A humán klinikai bizonyítékok erőssége az egyes beavatkozások esetében eltérő.
A forrás a melatonin és az EGCG esetében emel ki erősebb humán adatokat, de ez nem jelenti azt, hogy ezek antiangiogén hatásának klinikai jelentősége minden daganattípusban igazolt lenne.
A gyakorlati következtetés ezért nem az, hogy bármelyik felsorolt beavatkozás önmagában képes lenne megismételni a bevacizumab hatását.
A forrás inkább egy olyan, több tényezőt figyelembe vevő megközelítést vet fel, amely egyszerre vizsgálja a VEGF- és HIF-1α-jelátvitelt, a gyulladásos folyamatokat, a cirkadián szabályozást és az anyagcserét.
Ez egy kutatási és kiegészítő támogatási szemlélet, nem pedig bizonyított daganatellenes kezelési protokoll.

6. Gyakorlati keretrendszer a forrás alapján

A cikk a rendszeres aerob testmozgást is megemlíti, különösen a daganatos érhálózat normalizálásával és a daganat oxigénellátásával kapcsolatos kutatások összefüggésében.

Ezek az eredmények azonban nem jelentenek bizonyítékot arra, hogy a testmozgás közvetlenül gátolja a daganat növekedését az angiogenezis csökkentésével.

Mit fontos figyelembe venni daganatos betegeknél?
A forrás szerint az integratív megközelítéseket a szervezet biológiai környezetének támogatásaként kell értelmezni, nem pedig a hagyományos onkológiai kezelések helyettesítőjeként.
Különösen fontos a kezelő onkológussal történő egyeztetés, ha a beteg bevacizumabot vagy más angiogenezis-gátló gyógyszert kap.
Az angiogenezist befolyásoló gyógyszerek esetében dokumentált kockázat lehet többek között:
– a magas vérnyomás;
– a vérzés;
– a sebgyógyulás zavara.
Az egyidejűleg alkalmazott kiegészítők biztonságosságát is mérlegelni kell, különösen műtét előtt és után. Az azonos biológiai útvonalak befolyásolása önmagában nem jelenti azt, hogy a kombináció biztonságos vagy hatékony.

7. A mélyebb összefüggés – mit tanított Judah Folkman munkája?

Judah Folkman közel két évtizeden át dolgozott úgy a hipotézisén, hogy sokan kétségbe vonták annak helyességét.
Az az elképzelés, hogy egy daganat – bármilyen daganatkeltő mutációkat hordozzon is – alapvetően függ a saját új vérereinek kialakításától, 1971-ben korántsem volt magától értetődő.
Az elmélet igazolásához hosszú kutatómunka kellett: az angiogenezist serkentő faktorok azonosítása, annak bizonyítása, hogy ezek gátlása állatkísérletes modellekben korlátozhatja a daganatnövekedést, majd olyan humán klinikai eredmények megszerzése, amelyek igazolták, hogy az erre a mechanizmusra épülő gyógyszer meghatározott körülmények között meghosszabbíthatja a betegek túlélését.
Folkman munkájának egyik legfontosabb tanulsága, hogy a daganat nem egyszerűen mutálódott sejtek tömege, amely a környezetétől függetlenül követi a saját genetikai programját.
A daganat egy szövet, amelynek a növekedése – más élő szövetekhez hasonlóan – függ a vérellátástól, az oxigéntől és a működéséhez szükséges élettani infrastruktúrától.
A genetikai eltérések megteremthetik a kontrollálatlan növekedés képességét, de a mikroszkopikus méretet meghaladó növekedés továbbra is függ attól, hogy a daganat képes-e igénybe venni a környező szövetek erőforrásait, és saját céljaira felhasználni a szervezet érképző mechanizmusait.
Ez a függőség terápiás célpontot jelenthet. A bevacizumab és más angiogenezis-gátló gyógyszerek ezt a sérülékenységet használják ki célzottan.
A melatonin, az EGCG, a kurkumin, az omega-3 zsírsavak és az anyagcserét befolyásoló beavatkozások esetében szintén vizsgáltak olyan mechanizmusokat, amelyek hatással lehetnek az angiogenezisre. Ezek hatása azonban nem tekinthető a célzott onkológiai gyógyszerekével egyenértékűnek, és klinikai előnyük nem minden esetben bizonyított.
A gyógyszeres angiogenezis-gátlásnak dokumentált kockázatai vannak, például a magas vérnyomás, a vérzés és a sebgyógyulás zavara. A kiegészítő megközelítések hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát ugyanakkor szintén külön-külön kell megítélni.
A pajzsmirigyben, a prosztatában vagy az emlőben előforduló, mikroszkopikus és klinikailag jelentéktelen daganatos elváltozások létezése nem jelenti azt, hogy minden ilyen elváltozás változatlan marad, vagy hogy növekedésük étrendi és kiegészítő beavatkozásokkal megelőzhető.
Az angiogenezis szabályozásának megértése mindazonáltal a daganatbiológia egyik fontos területe, amely összekapcsolja a daganatsejtek tulajdonságait, a szöveti mikrokörnyezetet, az immunrendszert és a vérellátást.

A cikhez  felhasznát  további   források:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2268723/

https://link.springer.com/book/10.1007/978-0-387-71518-6

Jogi nyilatkozat – Hormon és Egyensúly

A Hormon és Egyensúly weboldalon és blogon közzétett tartalmak kizárólag tájékoztató és ismeretterjesztő célt szolgálnak. Nem minősülnek orvosi diagnózisnak, kezelésnek vagy személyre szabott tanácsadásnak. Az oldalon található információk nem helyettesítik az orvos, dietetikus vagy más egészségügyi szakember vizsgálatát és szakmai véleményét. A cikkekben szereplő tanácsok, információk és javaslatok saját felelősségre alkalmazhatók. Egészségügyi problémák, tünetek, gyógyszerszedés vagy speciális étrend esetén minden esetben konzultálj orvossal vagy más szakemberrel.Az oldalon esetleg bemutatott termékek nem minősülnek gyógyszernek vagy gyógyhatású készítménynek, és nem tulajdonítunk nekik gyógyító hatást. Használatuk kizárólag saját felelősségre, szakemberrel egyeztetve történjen.

Konzultációra  bejelentkezés: +36203450900

1. 1. Válaszd ki az időpontot: Kattints a naptárban a neked megfelelő szabad sávra (online vagy debreceni konzultációhoz).
   2. Töltsd ki az állapotfelmérő kérdőívet: A foglalás végén egy részletes, 40-50 kérdésből álló funkcionális kérdőívet kell kitöltened.

Időpontfoglalás: app.minup.io/book/meszaros-marianna